高分文章揭示:LncRNA 如何助进肿瘤免疫逃逸
栏目:最新研究动态 发布时间:2018-11-08
肿瘤的免疫治疗一直是研究的热点。免疫细胞或免疫分子的激活首先需要克服肿瘤的免疫逃逸现象......

肿瘤的免疫治疗一直是研究的热点。免疫细胞或免疫分子的激活首先需要克服肿瘤的免疫逃逸现象,否则机体的免疫功能无法发挥效应。然而,有的肿瘤细胞非常狡猾,可伪装成“好人”,逃过T细胞的“眼睛”;有的则非常有能耐,还可以反过来攻击T细胞,抑制它的功能,称之为肿瘤免疫逃逸。

LncRNA在肿瘤上的研究是一大热点,其是否参与调控肿瘤免疫逃逸?

最近《自然·免疫学》杂志发表了NKILA lncRNA promotes tumor immune evasion by sensitizing T cells to activation-induced cell death。该改文章揭示长非编码RNA NKILA能促使肿瘤特异T细胞被诱导凋亡,以致其不能开“猛火”攻打肿瘤。研究还提示,可在体外将T细胞中的NKILA敲除,从而保证回输到体内的T细胞的“火力”,增强免疫治疗的效果,达到更好的抗肿瘤效果。

摘要:

T淋巴细胞的活化诱导细胞死亡(AICD)可以被癌症利用以逃避免疫破坏。研究者证明肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)和1型辅助T细胞(TH1))对乳腺癌和肺癌微环境中的AICD敏感,而不是2型辅助T细胞和调节性T细胞。NKILA 为NF-κB相互作用的长非编码RNA(lncRNA), 通过抑制NF-κB活性,调节T细胞对AICD的敏感。机制上,钙内流通过T细胞受体信号通路刺激T细胞激活钙调蛋白,从而从NKILA启动子中去除去乙酰化酶,增强stat1介导的转录。通过增加CTL浸润,抑制NKILA敲除的CTL有效抑制了小鼠乳腺癌患者来源的异种移植瘤的生长。临床上, 肿瘤特异性的CTLs和TH1细胞过表达NKILA,与细胞凋亡和患者的预后不良相关。这一发现强调了lncRNAs在确定肿瘤介导的T细胞AICD中的重要性,并提示在过继转移的T细胞中,lncRNAs可能提供一种新的抗肿瘤免疫治疗。

相关结果:

1. 肿瘤浸润T细胞亚群对AICD显示不同的敏感性

2. NF-κB 失活使激活的T 细胞对敏感

为探讨CTL对AICD敏感性的机制,作者对与肿瘤溶解物冲击的树突状细胞共培养 1 d和6 d的静止T细胞(d0)和T细胞,进行转录组分析和基因集富集分析。 发现小孵育1 d 后,AICD抵抗的T细胞组NF-κB转录因子的靶基因,包括凋亡基因如BCL2 BCL2L1,IER3,GADD45B, 显著上调,但 6 d后显著下降。抑制NF-κB显著增加了anti-CD3-induced d1 T细胞的凋亡 (图2)。 这些数据表明,NF-κB活性决定了的PHA或肿瘤抗原激活的T细胞细胞对AICD的敏感性。

image.png

3. 与NF-κB互作的lncRNA NKILA在激活的T细胞中上调

为研究lncRNA是否参与NF-κ B 相关的肿瘤抗原激活的CTLs对AICD的敏感性,作者进行Iκ B 和 p65的RIP-chip(RIP芯片)分析与这两个蛋白结合的lncRNA。96个lncRNA同时与这两个蛋白结合,这96个中,XLOC_011899, RP11-854K16.3, RP11-315I20.3, 和NKILA, 在d6 T细胞显著高于未激活细胞。PCR验证也得到相关结果,但只有NKILA shRNA干扰后可显著降低d6 T cells 被anti-CD3诱导凋亡。作者进一步用pull down 等进一步验证lncRNA NKILA 与这两个蛋白的结合击相互调控作用。