ProstaTrend评分助力前列腺癌临床预测和决策

前列腺癌是西方国家男性中发病率最高的实体癌。局限性前列腺癌的临床行为具有高度变异性。一些男性患有侵袭性前列腺癌导致死亡，而另一些男性患有惰性前列腺癌，可通过治疗治愈，甚至适合密切监测。虽然前列腺癌的分类通常仅依赖于临床参数，但众所周知，临床风险类别受到不正确假设的限制，即给定风险组中的所有男性具有相似的长期结局。因此，需要额外的生物学标志物来更好地对前列腺癌进行分层，并更准确地评估进展的风险。近期，弗劳恩霍夫细胞治疗和免疫学研究所的Kristin Reiche教授及其团队对233例前列腺癌患者的组织标本进行了全转录组测序，应用COX风险模型，通过固定效应荟萃分析合并这些模型的证据，以确定预测疾病死亡时间的基因, 并通过加权中值方法将基因结合到一个称为ProstaTrend的预后评分中，并在TCGA的一个独立队列中对ProstaTrend评分进行评估，发现ProstaTrend评分提供了根治性前列腺癌切除术后的分子患者风险分层，可能在临床决策过程中有用。相关研究以“ProstaTrend—A Multivariable Prognostic RNA Expression Score for Aggressive Prostate Cancer”为题发表在Europrean Association of Urology杂志上，杂志影响因子为17.947。

 

技术路线：

结果：

１、全转录组的表达变化与前列腺癌不良预后有关

为了鉴定与疾病死亡相关的基因，作者对4个临床队列的样本进行RNA测序，并排除质控不好的样本。

作者对测序数据进行荟萃分析，发现NUSAP1是与疾病死亡显著相关的基因之一（A），且所有基因荟萃分析的p值直方图显示在接近零处强烈富集，使用R包fdrtool将混合模型拟合至p值分布，预计所有分析的基因中有32.6%具有预后性（B），对多重检测进行保守校正，选择1396个基于尾的Fdr<0.05的基因作为包括1214个已知蛋白编码基因的标记集（C）。

2、留一法交叉验证ProstaTrend评分

作者ProstaTrend_k=Median(logHR_i*g_i)公式构建ProstaTrend评分，并通过留一法交叉验证得出ProstaTrend评分在FF_array_RP队列中的高辨别准确性，并在完整患者中推断出最终的ProstaTrend评分，发现与评分≤0的前列腺癌患者相比，评分＞0的患者生存率降低（A）；在连续量表上对ProstaTrend进行Cox回归分析，发现与疾病死亡显著相关，且在校正临床分级（GG）≥3和切除状态后的多变量Cox回归后，发现ProstaTrend评分仍然是疾病死亡时间的独立预测因素（B）。

3、ProstaTrend预测TCGA中前列腺癌队列的生化复发

为了验证ProstaTrend评分预测的有效性，作者在外部队列（TCGA）中对其进行了评估，发现ProstaTrend评分显著区分不同风险组，与评分≤0的前列腺癌患者相比，评分＞0的患者无生化复发生存率降低（A）；在连续量表上，ProstaTrend与生化复发时间显著相关，当校正GG≥3、病理分析≥T3和切除状态后 ProstaTrend仍然显著（B）。

为了评估基因表达信号在低危组和中危组中的预后潜力，作者对Gleason评分(GS)≤7的患者应用ProstaTrend，基于基因表达的分类表明其中20%(38/186)的患者预后不良（评分>0），与评分≤0的患者相比，这些患者的无生化复发生存期更短；在GS＞7的患者中，评分>0的患者2年无生化复发生存率为75%，评分≤0的患者为85%（B），且GS增加与中位ProstaTrend评分的增加有关（C）。

4、ProstaTrend与癌症相关通路相关

作者通过自组织图（SOMs）对前列腺腺癌预后相关基因进行无监督聚类，鉴定了23个相关的过表达点（A），且6个斑点在ProstaTrend包含的基因显著富集，其中斑点B和A与不良预后有关，GO富集分析发现与增殖和免疫应答相关，斑点I与生长和雄激素信号传导的负调控有关，并与有利的预后相关（B－E）。相比之下，无法确定与斑点S、J和V相关的明确生物学过程。

结论：

ProstaTrend是一种基于转录组的评分，可预测接受根治性前列腺癌切除术治疗的前列腺癌患者队列的疾病死亡和生化复发。ProstaTrend提供了根治性前列腺癌切除术后的分子患者风险分层，可能在临床决策过程中有用，例如辅助治疗。

参考文献：

Markus Kreuz, Dominik J. Otto, Susanne Fuessel, et al. ProstaTrend—A Multivariable Prognostic RNA Expression Score for Aggressive Prostate Cancer. European Association of Urology. 2020.