Nature: RNA甲基化触发非编码RNA XIST介导X-染色体失活
栏目:最新研究动态 发布时间:2017-08-03
9月7日出版的Nature,报道了康奈尔大学关于m6A RNA甲基化修饰通过结合DC1促进非编码RNAXIST介导X-染色体基因沉默的最新研究成果。

        9月7日出版的Nature,报道了康奈尔大学关于m6A RNA甲基化修饰通过结合DC1促进非编码RNAXIST介导X-染色体基因沉默的最新研究成果。

英拜导读:
       XIST是一个长链非编码RNA,在雌性哺乳动物中一个X染色体的转录沉默需要XIST超募特异蛋白调节基因沉默。

       该论文的主角6-甲基腺嘌呤(N6-methyl-adenosine,m6A)是RNA分子腺嘌呤第6位氮原子上发生的一种可逆性甲基化修饰,也是高等生物中含量最为丰富的RNA修饰形式,其甲基化由SAM类甲基化转移酶催化而成。m6A参与转录后多种调控过程,影响多种生理功能,是细胞内一种非常重要的表观修饰。

高通量测序与抗体免疫沉淀相结合方法(MeRIP-seq或m6A-seq)的提出,使得大规模检测m6A修饰成为可能, 研究人员陆续定位了哺乳动物转录组中的m6A,鉴定了这种动态修饰所需的蛋白:插入甲基 “书写器”(writer),去甲基化酶“擦除器”(eraser),以及负责识别m6A的“读取器”( reader)。

       尽管m6A修饰在mRNA中的角色已经得到较好的了解,但m6A在 lncRNAs中的功能尚未得到证明。该论文阐明m6A修饰使XIST介导基因转录抑制的功能。

研究成果:

       研究揭示了XIST介导基因沉默需要m6A RNA甲基化修饰,首次发现之前未知的m6A甲基化修饰组件RBM15 和RBM15B,这些蛋白招募和绑定m6A甲基化复合体到XIST特异位点上,从而触发相邻的位点发生m6A。而XIST上的m6A超募读取蛋白YTH家族的DC1, DC1 与 XIST的结合导致XIST-介导X-连锁基因沉默。这些结果展示了m6A的一个新角色即与DC1作为调节子通过lncRNA XIST调节转录抑制。

研究过程:
  1、XIST介导X-连锁基因沉默需要RBM15 和RBM15B

       之前的研究已显示RBM15能结合XIST,但敲除RBM15并不能封锁XIST介导基因沉默,研究者考虑存在另一个蛋白补偿。RBM15有一个在序列和结构域上都非常相似的 旁系同源蛋白RBM15,因此作者开始研究RBM15 和RBM15B对沉默的必要性。通过iCLIP实验分析发现RBM15 和RBM15B在非编码RNA XIST上 的结合位点分布相似;同时敲除RBM15 和 RBM15B能引起XIST介导的Gpc4、Atrx基因沉默,而单独敲除任何一个则没有沉默效果。


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