KLHL6缺失通过稳定mRNA降解因子roquin2促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的生长和生存
栏目:最新研究动态 发布时间:2018-06-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的淋巴恶性肿瘤。全基因组和外显子测序结果显示KLHL6存在癌症相关的突变......

KLHL6缺失通过稳定mRNA降解因子roquin2促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的生长和生存[1]

 

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的淋巴恶性肿瘤。全基因组和外显子测序结果显示KLHL6存在癌症相关的突变。作者研究发现KLHL6cullin3组装形成一个功能性的cullin-RING泛素化连接酶。KLHL6突变通过阻断其与cullin3之间的作用,从而抑制连接酶活性。在体外实验和异种移植模型中,KLHL6缺失都有益于弥漫性大B细胞淋巴瘤的生长和生存。进一步研究发现mRNA降解因子roquin2KLHL6的一个作用底物。roquin2的降解依赖于B细胞受体的激活,并且需要roquin2691位酪氨酸的完整性。同时roquin2691位酪氨酸是roquin2KLHL6相互作用所必需的。roquin2的稳定促进肿瘤抑制基因和NF-kB通路抑制子TNFAIP3mRNA降解。作者因此揭示了KLHL6的肿瘤抑制机制。

 

研究路线图:

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研究结果:


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1 在弥漫性大B细胞淋巴瘤中KLHL6突变使其丧失作为cullin-RING泛素化连接酶的作用。

 

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2 KLHL6作用和促进roquin2的泛素化和降解。

 

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3 ABC型的弥漫性大B细胞淋巴瘤中,KLHL6作为肿瘤抑制基因,调节其生长和生存。

 

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4 不可降解的roquin2突变表型缺失KLHL6

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5 KLHL6作为B细胞受体(BCR/NF-kB的靶基因,链接roquin2降解和BCR信号。

 

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6 roquin2的稳定下调BCR受体基因。

7 KLHL6-roquin2轴控制NF-kB的激活作用。

 

1.             Choi, J., et al., Loss of KLHL6 promotes diffuse large B-cell lymphoma growth and survival by stabilizing the mRNA decay factor roquin2. Nat Cell Biol, 2018. 20(5): p. 586-596. IF=20.060