RNA m6A/m甲基化在应激调节中的作用[1]

在健康或病理条件下，对应激刺激做出反应的基因表达调控涉及DNA甲基化和染色质修饰等表观遗传机制。阐明对应激进行调控的转录反应的潜在分子过程对于理解应激易感性和与应激相关精神障碍（如抑郁和焦虑）的发展至关重要。

m6A和m6Am (m6A/m)是丰富的调控转录和翻译的mRNA修饰。但是m6A/m在成人大脑应激反应中的作用尚不清楚。作者采用m6A/m-seq、整体的以及基因特异性的m6A/m测量方法，详细分析了应力表观转录组。研究发现，压力暴露以及糖皮质激素的区域和时间对m6A/m及其调节网络有特殊影响。作者证明，在成体神经元中，甲基转移酶MELLT3或去甲基化酶FTO的缺失会改变m6A/m的表观转录组，增加恐惧记忆，并改变对恐惧和突触可塑性的转录组反应。此外，作者还发现，在糖皮质激素刺激后，重度抑郁症（MDD）患者中m6A/m的调节功能受损。这些研究结果表明，大脑m6A/m代表了应激后基因表达调控的一个新的复杂层次，m6A/m反应的失调可能有助于应激相关精神障碍的病理生理学。

研究路线图：

研究结果：
1. 成年小鼠大脑中的m6A/m mRNA甲基化受应激调节。

图1 m6A/m-seq绘制小鼠皮质内急性应激后的转录组m6A/m图谱。

2. m6A/m mRNA调节具有大脑区域、反应时间和基因特异性。

图2 急性抑制应激以时间和区域特异的方式调节大脑总m6A/m和m6A/m调节系统的表达。

图3 m6A/m甲基化的绝对调控是位点特异性的。

3. 甲基转移酶MELLT3或去甲基化酶FTO可影响m6A/m修饰、恐惧记忆、基因表达和突出可塑性。

图4小鼠成体兴奋神经元中METTL3和FTO的缺失改变了皮质表观转录组。

图5 在海马体CA1和CA3的成体兴奋性神经元和成年动物中，敲除METTL3 和FTO会改变基因表达。

图6 MELLT3和FTO缺失的动物，其恐惧应对、对恐惧的差异转录组反应和海马体CA1电生理特性的改变都受损。

4. 重度抑郁症（MDD）患者糖皮质激素反应受损。

图7 总m6A/m在小鼠应激和健康人类糖皮质激素（GC）刺激后短暂降低，但糖皮质激素诱导的m6A/m降低在抑郁症（MDD）患者的血液和BLCLs中不存在。

图8 m6A-seq和m6A-rip qPCR结果揭示了健康人和抑郁（MDD）患者细胞中的m6A/m调控的供体特异性模式

1. Engel, M., et al., The Role of m(6)A/m-RNA Methylation in Stress Response Regulation. Neuron, 2018. 99(2): p. 389-403 e9. （IF=14.318）