肿瘤与生物节律

   近日，肿瘤研究的老牌期刊Cancer Research发表了一篇综述：肿瘤与生物钟。该文总结了昼夜节律调节功能在癌症的几个标志过程中起到关键作用，包括控制细胞增殖，细胞死亡，DNA修复和代谢变化。

  生物钟是一种进化程度保守的分子计时机制，也是哺乳动物生理过程的主要调节器，调节日常关键的生物过程和行为。主时钟产生并存在于下丘脑视交叉上核，从属时钟存在于外周组织（心脏、肝、肾、胰腺、肺、皮肤等），二者时间同步通过神经和体液传输信号。
  世界卫生组织将昼夜节律判定为可能的致癌物，流行病学研究表明昼夜节律中断（例如，调整时差，轮班工作，睡眠中断和夜间暴露于光线）与癌症风险增加相关，包括前列腺癌，乳腺癌，结肠癌，肝癌，胰腺癌，卵巢癌和肺癌等。此外，昼夜节律的缺失与癌症患者的抗癌治疗效果差和早期死亡率高相关。
  核心时钟机制由自动调节网络组成，该网络由正负反馈转录翻译环组成。核心时钟机制由阳性CLOCK和BMAL1和阴性Cryptochrome（CRY）和Period（PER）调节因子组成，这些调节剂维持整个生物体的日常节律性，影响细胞周期，细胞凋亡，DNA修复和代谢调节。 CLOCK / BMAL1异二聚体与E-box位点结合以调节核心时钟基因（CCG）的表达，包括CRY1，CRY2，PER1，PER2和PER3。 CLOCK / BMAL1还调节额外的时钟控制基因的表达，例如RORA和Reverb，其反过来通过结合ROR响应元件（RORE）来调节BMAL1的表达。因此，这种由正和负转录翻译反馈环组成的自动调节网络维持每日生物钟的稳态。
  生物钟影响着肿瘤发展及其几个生物过程，并且控制的过程非常广泛，包括细胞周期，细胞凋亡，代谢调节和DNA损伤修复，这些都是生理稳态的关键过程。通过各种因素破坏昼夜节律稳态与癌症发病率增加相关，并且是人类癌症发展的重要的独立危险因素。
  细胞周期相关    研究表明，生物钟组分可以根据一天中的时间变化诱导或抑制细胞周期进展，诱导细胞周期的节律因子转录和转录后控制。因此，细胞周期的每个阶段都有可能受到生物钟的影响。例如，在G1期，Rev-erba和RORa / g抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）调节因子p21cip1的转录，从而促进细胞周期进展。相反，时钟控制基因NONO在G1-S转换中以PER依赖性方式调节CDK
抑制剂p16ink4a表达，引起细胞衰老。此外，PER1和昼夜节律基因Timeless（TIM）通过与共济失调 - 毛细血管扩张症突变（ATM）和检查点2（CHK2）的相互作用抑制G1-S转变，导致细胞周期停滞。昼夜节律因素显著影响G1-S和G2-M转变，但引起不同的的影响，这取决于环境背景和昼夜节律的阶段。

  调节癌细胞信号传导    证据表明，昼夜节律因素与癌症中生长因子过程的调节有关。例如，JNK和p38途径的上游组分表现出高昼夜节律性，包括以下：ASK2，MKK7，MMK3，MMK6，p38g，p38a和JNK3。还存在交叉关联的证据，即MKK7介导的JNK活化通过磷酸化增加PER2的半衰期，导致昼夜节律时间改变。此外，与JNK / p38组分直接相互作用的GADD45家族成员也响应生物钟控制的信号传导。CRY1体外敲低和PER突变小鼠均显示GADD45a的昼夜节律表达受损，增加细胞增殖。最后，ERK1 / 2途径的下游组分ERK2和MKK2也显示出显着的昼夜节律性，暗示多种生长因子信号传导途径与生物钟的连接性。总之，通过转录控制和激酶调节平衡昼夜控制细胞增殖是细胞稳态和预防肿瘤发展的关键。
  对细胞死亡的影响    研究确定了主生物钟和细胞凋亡之间的直接关系。与细胞周期调节观察到的结果类似，昼夜节律因子可以促进或限制细胞凋亡，这取决于细胞环境和时钟状态。关于促进细胞死亡，CRY1 / 2和PER1分别影响外源性TNFα依赖性途径和内在凋亡途径。PER2通过激活Myc介导的促凋亡途径使癌细胞对辐射敏感诱导的细胞凋亡。我们需要更全面地了解控制昼夜节律介导的细胞死亡调节的因素，以及这些过程对肿瘤发生的影响。
  与DNA损伤修复    在小鼠模型中，时钟破坏导致DNA损伤的累积和增加的瘤形成风险。重要的是，生物钟的其他组件（包括PER1，PER2和TIM）在多个DNA损伤修复过程中起着关键作用。 PER1直接与ATM / CHK2相互作用以响应辐射诱导的DSB，PER1过表达激活Myc介导的细胞凋亡以响应辐射诱导的DSB，相反，PER2的下调延迟CHK2激活引起诱导的细胞凋亡辐射抗性。
正向昼夜节律成分Bmal1已初步与DNA损伤修复相关联。 Bmal1敲低消除了辐射诱导的p53激活，从细胞周期停滞中解脱。此外，Bmal1的体内角质形成细胞特异性缺失抑制了UVB诱导的DNA损伤修复并增加了小鼠表皮中DNA损伤的积累。相反，DNA修复因子CCAR2抑制BMAL1和CLOCK表达并且可以调节昼夜节律，提供DNA损伤修复和昼夜节律途径之间的串扰的更多证据。
  与新陈代谢    给小鼠喂食高脂肪饮食，控制喂养时间也能改善代谢疾病。例如，时钟突变小鼠表现出胆固醇代谢受损和动脉粥样硬化的促进。生物钟对新陈代谢的影响也会影响脂肪生成，胆汁酸合成，心血管疾病和炎症。例如，由于核受体控制的胆固醇/胆汁酸和异生素代谢失调，此外还有与肥胖患者中观察到的全球肝脏代谢功能障碍途径类似。最后，最近的一项研究表明，由于BMAL1和PPARg聚集受损，高脂饮食影响了昼夜节律转录组和代谢组。因此，通过转录重构和翻译后修饰，生物钟调节代谢并整合营养信号对维持肿瘤发生至关重要。
结论：   
  想要进一步探究生物钟在人类恶性肿瘤中的复杂作用，要从以下四点进行探究：首先，是一种昼夜生活方式改变，其中包括睡眠，身体活动和营养的时间，足以减少昼夜节律的破坏，以减少癌症发病率？其次，组织特异性昼夜节律基因表达涉及哪些分子机制，以及它如何影响肿瘤发生？第三，由于昼夜节律基因与高浓度的性激素有关，因此有必要辨别昼夜节律基因在激素相关癌症中的可能作用，以发现新的作用机制。最后，为了建立合理的时间治疗策略，确定有效性的基础和最佳实施策略将是至关重要的。未来的研究将有助于丰富我们对昼夜节律对肿瘤发生和发展影响的理解。
  最后小编要说一句，早睡早起身体好，作息规律很重要。愿大家身体健康。