RNA m6A甲基化-癌症大侦探

      近期，RNA m6A甲基化成为研究者追捧的对象。越来越多的证据表明，RNA m6A甲基化对RNA的产生/代谢有巨大的影响，并参与包括癌症在内的多种疾病的发病机制。但目前，RNA m6A甲基化在各种肿瘤中的分子机制尚未得到全面的阐明。那么小编今天和大家分享一下RNA m6A在癌症中研究的新进展。
  首先，让我们来了解一下RNA m6A甲基化。RNA m6A甲基化是一种最常见的甲基化，在大约25%的转录本都有发生。RNA m6A修饰调控RNA剪接、易位、稳定性和转化为蛋白质。m6A的沉积是由甲基转移酶复合物编码的，该复合物涉及三个同源因子，即编码器、消码器和读码器。m6A甲基化是由一系列甲基转移酶（METTL3/14，WTAP，RBM15/15B，KIAA1429，m6A编码器）、去甲基酶（FTO和ALKBH5，m6A消码器）和识别码（YTHDF1/2/3，YTHDC1， HNRNPA2B1， HNRNPC， eIF3， FMR1，LRPPRC，m6A读码器）协调的动态可逆过程，如图所示。

 
  m6A修饰与肿瘤的增殖、分化、致瘤、增殖、侵袭性、转移性相关，在恶性肿瘤中起癌基因或癌旁基因的作用。它与急性髓性白血病、恶性胶质瘤、肝细胞癌、直肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种恶性肿瘤的发生有关，如图所示。
 

一、RNA m6A甲基化在癌症中的应用
   1.胶质母细胞瘤
   在胶质母细胞瘤干细胞中，敲除METTL3或METTL14可降低m6A修饰，上调ADAM19、EPHA3、KLF4等关键癌基因的表达，下调CDKN2A、BRCA2、TP53I11等多种肿瘤抑制因子的表达，从而促进胶质母细胞瘤干细胞的生长、自我更新和肿瘤发生。 
   2.肺癌     
   m6A去甲基化酶FTO被认为是肺鳞状细胞癌（LUSC）的预后因子，促进细胞增殖和侵袭，但通过调控MZF1表达抑制细胞凋亡。METTL3作为肺癌的致癌基因，通过增加EGFR和TAZ的表达，促进细胞生长、存活和侵袭。METTL3-eIF3引起的mRNA循环促进肺腺癌的转译和癌变。这些研究为了解METTL3和FTO在肺癌中的重要作用提供了见解。
   3.肝细胞癌
   METTL3与HCC患者预后不良有关，通过依赖YTHDF2的SOCS2转录后沉默促进HCC细胞增殖、迁移和集落形成。另外，METTL14是一种抗转移因子，通过调节m6A依赖的miRNA处理在HCC中发挥着良好的作用。MiR-145通过靶向其mRNA 3 ' UTR下调YTHDF2。综上所述，METTL3上调或METTL14下调可预测HCC患者预后不良，并可导致HCC进展和转移。METTL3通过miR-145/m6A/ YTHDF2依赖轴抑制HCC中SOCS2的表达。这些研究为肝癌发生的表观遗传改变提供了一个新的维度。 
   4.乳腺癌和直肠癌     
   METTL3与哺乳动物乙型肝炎x-相互作用蛋白(HBXIP)的表达有关，在乳腺癌中表现出侵袭性。HBXIP诱导的METTL3通过抑制肿瘤抑制因子let-7 g促进乳腺癌的增殖。此外，ALKBH5降低了NANOG mRNA中m6A的水平，增强了其稳定性，导致乳腺癌干细胞(BCSCs)中NANOG mRNA和蛋白水平升高。 
   5.急性骨髓性白血病     
   FTO在AML中高表达，伴有t（11q23）/MLL重排、t（15;17）/PML-RARA、FLT3-ITD或NPM1突变，促进白血病细胞转化和肿瘤发生。METTL3 /14表达于造血干细胞/祖细胞(HSPCs)和AML细胞中，控制HSPCs最终的髓样分化，促进AML的存活和增殖。另外，WTAP作用于细胞增殖，抑制白血病的分化。
二、m6A在癌症治疗中的应用
   m6A修饰为各种癌症的治疗指明了新的方向。m6A修饰的调控物或抑制剂可能为癌症提供潜在的治疗策略。例如：甲氯灭酸(MA)作为一种选择性的FTO抑制剂，是一种非甾体类抗炎药物，与FTO结合位点竞争；MA的乙酯衍生物MA2增加了m6A修饰，从而抑制肿瘤的进展；SPI1是一种造血转录因子，直接抑制恶性造血细胞中METTL14的表达，可能是AML的潜在治疗靶点等等。
   总之，RNA m6A参与多种恶性肿瘤的发生和转移。但m6A修饰在癌症中的潜在机制和癌症治疗还有待进一步探索。道路任重道远，让我们继续努力吧，期待新的发现。