你真的认识lncRNA吗?

栏目:最新研究动态 发布时间:2019-08-07
细胞中lncRNA的功能主要分为6种,一起来看细胞中lncRNA的功能都有哪六种吧......

导语:
      现在关于lncRNA的研究已经不在少数,关于它的功能大家也都一定的了解,从哺乳动物基因组转录出多种不能编码蛋白质的lncRNA,它们通过控制细胞核中的核结构和转录以及通过调节细胞质中的mRNA稳定性,翻译和翻译后修饰而成为基因表达网络中的重要调节剂。但是细胞中lncRNA的功能你是否已经完全掌握了呢,不如和我们一起看看这篇文献所做的细胞中lncRNA的功能总结吧!
参考文献:

      Yao Run-Wen,Wang Yang,Chen Ling-Ling,Cellular functions of long noncoding RNAs.[J] .Nat. Cell Biol., 2019, 21: 542-551. IF:17.728

                                                                                            图1:细胞中lncRNA的功能研究的常用方法
  细胞中lncRNA的功能主要分为6种:1、lncRNA在细胞核内的功能2、lncRNA在染色质结构中的作用3、 lncRNA在染色质重建中的作用4、 lncRNA在转录调控中的作用5、 lncRNA在核体调节中的作用6、lncRNA在细胞质中的功能。
  1、 lncRNA在细胞核内的功能
  lncRNA多数定位在细胞核, 是因为lncRNA上的Alu元件表现出C富集,是灵长类特异性的短散布核元件(SINE),通过与核基质蛋白HNRNPK的结合促进lncRNA核保留。lncRNA上含有的与核蛋白相关的顺式元件可以防止核蛋白流出细胞核,并成为核组织和功能的调节者。
  2、 lncRNA在染色质结构中的作用
  为协调转录调控,间期染色体结构严密。如图2所示,红色的lncRNA可以在不同水平调节基因组组织。

   
图2  b:lncRNA调节染色体的结构c,d: lncRNA调节不同染色体之间和染色体内部的相互作用。XCI:X染色体失活,Xi:无活性X染色体,Xist:X染色体特异性失活转录因子,LBR:核纤层蛋白受体,Firre:从X染色体转录并逃脱X染色体失活的RNA,可与hnRNPU结合
  3、lncRNA在染色质重建中的作用
  许多核定位的lncRNA,无论是顺式或反式,都与染色质及染色质重建有关。Xist与维管介质直接相互作用,用于为HCOOH和甲状腺激素受体(SMART)/组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)相关的阻遏蛋白。 SHARP反过来招募SMART及其相互作用的HDAC3,导致组蛋白去乙酰化和转录抑制。染色质调节蛋白质逐步募集到未来的Xi最终导致广泛的转录沉默。
  Mhrt(肌球蛋白重链相关RNA转录物)是源自肌球蛋白重链7基因的反义转录的可变剪接的细胞核保留的lncRNA簇。 Mhrt通过拮抗Brg1保护心脏免于病理性肥大,Brg1是已知促进病理性心脏肥大的BAF染色质重塑复合物的催化亚基。Mhrt通过与RNA解旋酶结构域(Brg1和 DNA结合位点)相关联将Brg1从靶基因组基因座上隔绝。

图3:lncRNA促进或抑制染色质修饰体的聚集SMART:维HCOOH和甲状腺激素受体的沉默介质,HDAC1 :组蛋白去乙酰化酶1,SHARP: HDAC1相关的阻遏蛋白,Mhrt:肌球蛋白重链相关RNA转录
  4、 lncRNA在转录调控中的作用
  lncRNA可以通过形成R-环结构聚集转录因子或通过干扰靶向基因座处的Pol II转录直接调节转录。一些反义lncRNA通过形成R-环(具有与双链DNA杂交的RNA的三链核酸结构)调节正义mRNA转录。 R环的局部形成可以使顺式连接lncRNA并将转录辅因子募集到相应的启动子区域。例如,Khps1以反义方向转录为原癌基因SPHK1。将Khps1连接到SPHK1转录起始位点(TSS)上游的同型嘌呤拉伸导致形成R-环,其将组蛋白乙酰转移酶p300 / CBP锚定在SPHK1启动子上(图4f)。
  在启动子Pol II复合物中参入Alu RNA并在纯化的Pol II转录系统和细胞中阻断转录起始(图4g)。 Alu RNA含有两个松散的结构域,每个结构域结合一个Pol II分子对转录抑制至关重要。一旦从预启动复合物上移除Alu,转录恢复。
  转录延伸也由lncRNA调节。与Alu和B2 RNA一样,7SK RNA是Pol III转录的另一种丰富的RNA。它与阳性转录延伸因子b(P-TEFb)结合并抑制其激酶活性,这是Pol II延伸65所需的(图4g)。作为7SK RNA-蛋白质复合物的一部分,DEAD-box RNA解旋酶DDX21以RNA解旋酶依赖性方式促进P-TEFb从该抑制复合物中的释放,导致C-末端结构域的Ser2的磷酸化增加(图4g)。
  RNA聚合酶I(Pol I)转录也可以由lncRNA调节。例如,SLERT根据其snoRNA末端从其转录位点转移到细胞核中。在细胞核中,SLERT与DDX21相互作用,DDX21以不依赖于RNA解旋酶的方式结合并抑制Pol I.。SLERT结合改变DDX21构象并释放DDX21和Pol I机制之间的抑制性相互作用,从而促进rDNA转录(图4h)。

图4:lncRNA可以通过形成R-环结构聚集转录因子或通过干扰靶向基因座处的Pol II转录直接调节转录 g:lncRNA干扰Pol II聚合体。P-TEFb:阳性转录延伸因子b,DDX21 : DEAD-box RNA解旋酶f:lncRNA通过形成R环调节转录。Khps1:原癌基因SPHK1反义转录的lncRNA,p300 / CBP :组蛋白乙酰转移酶h:转录或lncRNA基因座调节转录。SLERT:snoRNA末端的lncRNA增强前体核糖体RNA转录 

  5、 lncRNA在核体调节中的作用
  核体(NBs)是动态的无膜RNA-蛋白质复合物。 lncRNA调节NB的完整性和功能,在转录后水平改变的基因表达。

                  图5:lncRNA在核体调节中的作用Paraspeckle:“核斑”,NEAT1:核内富集分转录本1,MALAT1:肺癌转移相关转录本1
  6、lncRNA在细胞质中的功能
  许多lncRNA被输出到细胞质,在细胞质中调节mRNA稳定性,调节翻译并干扰翻译后修饰(PTM)。
  lncRNAs可以通过多种方式影响mRNA的转换。首先,它们可以通过相关的miRNA调节mRNA稳定性。Cyrano也与miR-7结合,但这种lncRNA不是隔离miR-7,而是通过促进3'末端的拖尾和修剪来促进其有效破坏,从而诱导靶向RNA指导的miRNA降解,导致Cdr1在大脑中积累。 Cyrano缺乏使miR-7积累,导致Cdr1在神经元中降解(图6k)。这些研究结果表明,ceRNA理论比以前认为的要复杂得多,不同类型的ncRNA可以协同工作以建立复杂的监管网络。其次,lncRNAs可通过募集蛋白质来降解mRNA来调节mRNA的稳定性。 例如,一组含有Alu的lncRNA可以反式激活Staufen 1(STAU1)介导的mRNA衰变(SMD)。 靶向SMD的mRNA在3'-UTR内含有Alu元件,其可以与lncRNA中的互补Alu碱基配对以形成双链RNA(dsRNA),这是STAU1识别的结构。(图61)。第三,lncRNA可以作为参与mRNA衰变的RBP的分子诱饵起作用。 NORAD是哺乳动物中丰富且保守的lncRNA,在细胞质中充当PUMILIO 1和PUMILIO 2(PUM1 / 2)的储库,以限制它们靶向mRNA降解的可用性(图61)。
  lncRNA参与翻译调控。例如,lincRNA-p21与HuR相互作用,这种结合有利于let-7 / Ago2的募集使lincRNA-p21不稳定。在丧失HuR后,lincRNA-p21通过碱基配对积累并与JUNB和CTNNB1 mRNA结合,通过募集翻译阻遏物Rck129来抑制它们的翻译(图6m)。lncRNAs也可以激活mRNA翻译。几种lncRNA通过掩蔽由PTM酶或PTM位点结合的位点来调节PTM。 lnc-DC调节STAT3的磷酸化,STAT3是控制DC分化的TF131。Lnc-DC通过阻止蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1的结合直接结合STAT3并促进Tyr705的磷酸化(图6n)。

图6:lncRNA在细胞质中的功能Cdr1as:小脑变性相关蛋白1反义转录的circRNA,Cyrano :一种 lncRNA,STAU1 : Staufen 1 蛋白,SMD : STAU1 介导的mRNA降解,NORAD :由DNA损伤激活的lncRNA,RISC:RNA诱导沉默复合体,Lnc-DC:在人常规树突细胞质中专一表达lncRNA