漫谈m6A修饰
N6-甲基腺苷（M6A）是最常见、最丰富和最保守的内部转录修饰，由m6A甲基转移酶（METTL3/14，WTAP，RBM15/15B和KIAA1429，称为“writers”）安装，由脱甲基酶（FTO和ALKBH5，称为“erasers”）还原，并被m6A结合蛋白（YTHDF1/2/3，IGF2BP1和hnRNPA2B1，称为“readers”）识别。
m6A RNA甲基化对RNA的产生/代谢有很大的影响，参与了包括癌症在内的多种疾病的发病机制。接下来，就和小编一起看一看m6A修饰在人类癌症生物学功能中的最新进展。
METTL3和FTO参与调控CCAAT-增强子结合蛋白(CEBP)家族的转录。
m6A修饰促进miRNA生物发生的启动，并调节核mRNA加工。
与剪接增强子区域在空间重叠的m6A RNA修饰通过充当关键的pre-mRNA剪接调节因子来影响可变RNA剪接。m6A甲基转移酶的抑制作用影响基因表达和选择性剪接模式。
m6A是细胞质mRNA稳定性的决定因素，降低了mRNA稳定性。
m6A修饰发生在mRNA和非编码RNA(NcRNAs)中，以调节其5‘或3’UTR的基因表达。
m6A的甲基转移酶和去甲基酶与多种疾病有关，如肥胖、II型糖尿病(T2 DM)、生长发育迟缓、面部畸形等。此外，m6A修饰还会影响不孕不育症、发育停滞、神经元紊乱和感染性疾病。
1.代谢性和感染性疾病中的m6A修饰
M6A修饰参与T2 DM和肥胖患者的代谢异常。FTO通过FTO依赖的m6A去甲基化调节能量平衡和多巴胺能途径，影响脂肪生成中的Runx1t1剪接。METTL3/14降低丙型肝炎病毒复制的丰度，但FTO通过YTHDF蛋白促进其产生。M6A在黄病毒科中被鉴定为一个保守的调节符号。
2.不孕症中的m6A修饰
脱甲基酶ALKBH5缺乏导致精子发生和凋亡异常，睾丸生殖力受损，DNA甲基转移酶1(Dnmt1)和泛素样PHD和RING finger domains 1(Uhrf1)发生明显变化。YTHDC1/2决定小鼠生殖系的发育，YTHDC1对雄性精原细胞和雌性卵母细胞成熟是必不可少的。
3.神经系统发育中的m6A修饰
M6A修饰调节大脑皮层发育的速度，M6A调节的组蛋白修饰通过METTL3/14增强神经干细胞的自我更新。M6A通过两种不同的途径对延缓皮质发生速度起双重作用：增加细胞周期长度和减少mRNA衰减。M6A耗尽减少了与干细胞维持、神经发生和分化相关的放射状胶质细胞的衰变。
4.炎症和代谢相关癌症中的m6A修饰
METTL3/14和FTO影响丙型肝炎病毒的复制和产生，而炎症反应的内源性介质可以促进遗传/表观遗传改变。FTO在脂肪生成中影响RUNX1T1剪接，并且RUNX1T1对于胰腺发育是必需的。转录因子Forkhead box protein O1(FOXO1)作为FTO的另一种直接底物，调节肝脏的糖异生，促进胰腺导管癌的生长。
新出现的证据表明，m6A修饰与肿瘤的增殖、分化、发生、增殖、侵袭和转移有关，在恶性肿瘤中起癌基因或抑癌基因的作用。
1.急性髓系白血病（AML）
了m6A修饰在白血病中起着重要作用，例如METTL3，METTL14，FTO和YTHDF2，它们为AML的发展和维持以及通过下游MYC和TAL1途径的白血病干细胞/起始细胞的自我更新提供了深刻的见解。
2.恶性胶质瘤 / 成胶质细胞瘤（GBM）
METTL3/14抑制GSC生长、自我更新和肿瘤发生，但FTO和ALKBH5通过调节ADAM19和转录因子FOXM1在GBM中显示较差的存活率。FOXM1反义的lncRNA(FOXM1-AS)促进ALKBH5与FOXM1新生转录本在GSCs的肿瘤发生中的相互作用。
3.肺癌
M6A脱甲基酶FTO被鉴定为肺鳞状细胞癌(LUSC)的预后因子，促进细胞增殖和侵袭，但通过调节MZF1表达抑制细胞凋亡。METTL3的SUMO化对于促进非小细胞肺癌(NSCLC)中赖氨酸残基K177，K211，K212和K215的生长具有重要意义。
4.肝细胞癌（HCC）
METTL3上调或METTL14下调可预测HCC患者的预后较差，并有助于HCC的进展和转移。METTL3通过miR-145/m6A/YTHDF2依赖轴抑制肝癌中SOCS2的表达。
5.乳腺癌和结直肠癌（CRC）
METTL3与哺乳动物乙型肝炎X相互作用蛋白(HBXIP)的表达有关，在乳腺癌中表现出侵袭性。ALKBH5降低NANOG mRNA中m6A的水平，增强其稳定性，导致乳腺癌干细胞(BCSC)中NANOG mRNA和蛋白水平的增加。m6A“writer”WTAP与CA4有关，CA4通过靶向WTAP-WT1-TBL1轴抑制Wnt信号转导，抑制细胞增殖，诱导凋亡和周期阻滞。
m6A RNA修饰通过调节RNA转录、剪接、加工、翻译和衰变，参与多种恶性肿瘤的发生和转移，但癌症中m6A修饰的潜在机制仍然需要进一步研究。除FMR1和LRPPRC外，ALKBH家族在m6A RNA甲基化中的作用尚未确定。METTL14在不同的肿瘤组织中有不同的表达水平。鉴于METTL14在癌症中具有肿瘤抑制因子或原癌基因的双重作用，其在其他癌症中的作用需要进一步阐明。虽然一些m6A甲基化抑制剂对肿瘤的发展有很好的效果，但m6A RNA甲基化的新治疗策略应该在癌症的治疗中得到进一步的探索。
参考文献：
Xiao-Yu C, Zhang J, Zhu J S. The role of m6A RNA methylation in human cancer[J]. Molecular Cancer, 2019, 1