肿瘤细胞垂死而复生的秘密！！！

    2020年3月30日，上海交通大学附属第一人民医院田聆教授课题组在Molecular Cancer杂志上发表文章“Dying tumor cell-derived exosomal miR-194-5p potentiates survival and repopulation of tumor repopulating cells upon radiotherapy in pancreaticcancer. ”，报道了外泌体miR-194-5p增强了肿瘤再生细胞中的DNA损伤反应，从而增强了肿瘤的重新增殖。阿司匹林和放疗的联合使用可能使胰腺癌患者受益。

    癌症放射疗法是癌症治疗的主要策略之一，超过一半的癌症患者接受放射疗法以治愈局部病灶或控制不可治愈的癌症。然而，在胰腺癌等少数癌症中，放射治疗的效果仍然不令人满意，这导致了以下事实：在所有类型的癌症中，胰腺癌是5年生存率最低的最恶性癌症之一。作为放射生物学的“ 5Rs”之一，肿瘤的再繁殖（repopulation）是治疗失败的主要原因。以前的工作表明，在放疗后胰腺癌中肿瘤的大量繁殖。但是，其基本机制仍不清楚。本文研究结果表明，外泌体miR-194-5p增强了TRC中的DNA损伤反应，从而增强了肿瘤的再形成。 阿司匹林和放疗的联合使用可能使胰腺癌患者受益。
1.从受照射的垂死肿瘤细胞中释放的外来体动态增强了肿瘤的再增殖
    我们首先研究了放射治疗后肿瘤再生的生物学过程。在体外肿瘤再增殖模型中，我们发现受辐射的垂死肿瘤细胞的分泌物在辐射后的早期抑制细胞增殖，但在后期促进细胞增殖。然而早期的增殖抑制作用很大程度上是由于细胞来源的外泌体死亡，死亡的肿瘤细胞衍生的外泌体促进了肿瘤的再增殖。

2.死亡的肿瘤细胞释放的外来体增强了ALDH1A1的存活+TRCs
    我们收集了辐射后存活的胰腺癌细胞，并通过qPCR阵列分析了肿瘤干细胞相关基因的表达谱。结果发现，存活的细胞具有更高的干细胞特性，外来体可能促进ALDH1A1的存活+细胞，在放射治疗下，肿瘤细胞衍生的外来体死亡可提高其存活率。

3.外来体通过促进脱氧核糖核酸损伤反应来增强真核细胞的存活
    然后，我们探索了垂死的肿瘤细胞衍生的外来体如何促进ALDH1A1的存活+细胞。数据表明，辐射后肿瘤干细胞的存活涉及到受辐射死亡肿瘤细胞的外来体调节的DNA损伤反应，受照射的濒死肿瘤细胞衍生的外来体通过促进adrenergic receptor而增强肿瘤转移细胞的存活。

4.外泌体miR-194-5p促进受损TRCs的修复
    作为外泌体中的重要货物，我们推测miRNAs可能在真核细胞的存活中发挥重要作用。因此，我们进行了miRNA-seq研究，发现两个被证实的miRNA，miR-196b-5p和miR-194-5p，在垂死的肿瘤细胞衍生的外体中显著上调。结果表明，肿瘤坏死因子受体细胞中高浓度的HMGA2促进了它们的干细胞性和癌症进展，但对受照射肿瘤坏死因子受体细胞的存活和恢复有潜在的危害，而来自死亡肿瘤细胞的外体miR-194-5p暂时逆转了放疗下HMGA2的作用以保存肿瘤坏死因子受体细胞。

5.死亡的肿瘤细胞释放的前列腺素E2促进回收的肿瘤干细胞的增殖
    来自受照射的垂死肿瘤细胞的分泌物以时间过程的方式释放，这对于肿瘤的再增殖是至关重要的。死亡的肿瘤细胞释放的外体和PGE2协调肿瘤再增殖级联，其中外体miR-194-5p首先抑制细胞增殖以促进TRCs的恢复，然后PGE2促进恢复的TRCs的加速增殖。

6.阿司匹林通过损害垂死肿瘤细胞的分泌物来抑制放疗后肿瘤的增殖
    我们首先在体外肿瘤细胞增殖模型中测试阿司匹林治疗的效果。阿司匹林显著抑制了与受照射的垂死肿瘤细胞共培养的报告细胞的加速增殖，而当它们单独培养时对报道细胞的增殖没有影响，表明阿司匹林抑制胰腺癌放射治疗后的肿瘤再生。

结 论：
    总而言之，我们发现垂死的肿瘤细胞通过依次分泌外泌体（传递miR-194-5p和PGE2）增强了TRC的存活，并促进了胰腺癌的再增殖。 我们的数据表明放疗和阿司匹林的联合治疗可能极大地有益于胰腺癌患者。