国自然未来的新宠儿——相分离

    细胞是生物体结构和功能的基本单位。为了细胞中各种生物化学反应的快速高效完成，细胞进化出了一系列的细胞器，包括有膜包裹的（比如线粒体，细胞核，溶酶体等）和无膜包裹的细胞器（核仁等）。有膜包裹的细胞器将特定蛋白、核酸等物质包裹起来，以在特定的空间内执行其功能。这些无膜细胞器没有细胞膜包裹，但是仍能稳定存在，并与周围环境产生频繁的分子交换。无膜细胞器如何形成以及其物理化学本质，是困扰了大家多年的问题。

    Hyman和Brangwynne 2009年在Science发表了题为：Germline P granules are liquid droplets that localize by controlled dissolution/condensation 的文章，提出了细胞内通过“相分离”（liquid–liquid phase separation, LLPS），可以提供一种特定的方式让细胞内的特定分子聚集起来，从而在“混乱的”细胞内部形成一定“秩序”，为困扰了大家多年的问题，提供了全新的思路。相分离提供了一个形成此类细胞器的机制：某些蛋白质或者核酸分子可以通过多价相互作用，在原本均一的环境中产生物理化学性质不同的另一相，形成无膜细胞器或者是细胞结构。在绝大多数情况下，这些细胞结构呈现液态特征，所以被称为液滴（liquid droplet）或者是液态凝聚体（liquid condensates）。
    近年来，相分离领域已经成为生命科学领域研究的大热点。生物学中很多不能解释的过程，可能都会被这种自组装的方式调控。相分离在生物体内多种方面都发挥作用，比如基因表达调控、细胞分裂以及胁迫响应等等。最近两年，有关相分离在生命科学中的研究也取得了一系列重要进展，研究成果大都发表在CNS主刊上。

    相分离与生命科学相关中标项目都是从2019年开始的，且只有图中的四项，两个面上项目，两个青年项目。课题涉及病毒免疫、生殖、肿瘤和心血管疾病。具有非常大的研究潜力，可能成为下一代表观遗传研究的重点。研究表明，胞质m6A结合蛋白YTHDF1，YTHDF2和YTHDF3在体外和细胞中均进行了液液相分离，包含多个m6A残基修饰的mRNA显着增强了这种相分离，这预示着m6A修饰的mRNA受液-液相分离支配。在酵母中，泛素化相关因子的液-液相分离会产生染色质相关的表观遗传“反应室”，从而促进组蛋白H2B沿基因体的泛素化。这些表明相分离在表观遗传调控中的重要作用。

    相分离与疾病相关研究方兴未艾。目前的研究主要集中在神经退行性疾病。某些蛋白点突变，如FUS能使通常液态的相分离结构加速变为固态，这可能是神经退行性疾病中常见的不容聚集体形成的原因；此外，入核转运可以降低细胞质内核酸结合蛋白浓度，溶解液态相分离结构，防止固态凝聚体造成的神经细胞毒性。另外，基因组短小重复序列增生也和神经退行性疾病相关。有研究表明，这些重复序列转录成的RNA也能够形成相分结构，这可能是致病的原因之一。预计今后相分离相关的疾病研究将从神经退行性疾病的研究扩展到癌症，免疫等方面。有关相分离机制的研究，特别是寻找或者是筛选调节相分离的关键分子，如激酶，将为确定有效靶点分子提供理论依据。