数据库助力头颈部鳞状细胞癌免疫预后高分文章发表

         与传统疗法相比，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，如靶向PD-L1、PD1和CTLA4的治疗，在生存期方面显示出显著获益。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，抗PD1治疗已被证明是复发/转移患者的一种有前景的治疗方法。然而，一个主要的局限性是患者对ICI治疗的缓解率较低。包括免疫微环境（TME）在内的多种因素可影响ICI有效性，很少有生物标志物能很好地预测患者预后。识别与治疗获益相关的潜在预后标志物可以允许HNSCC患者免疫治疗的个体化。不幸的是，HNSCC的TME知之甚少，迫切需要有效的预后和治疗指标。

         近期，中山大学肿瘤防治中心放射肿瘤科孙颖教授通过HNSCC转录组数据中的所有免疫相关基因，通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选与患者预后相关的免疫相关枢纽基因，构建免疫相关基因预后指数（IRGPI），描述了IRGPI的分子和免疫特征，检测了其在免疫治疗患者中的预后能力，并将其与其他生物标志物、肿瘤免疫功能障碍和排除（TIDE）和肿瘤炎症标记（TIS）进行了比较，发现对于接受传统治疗和免疫治疗的患者，IRGPI是一个很有前景的预后生物标志物。相关研究以“An immune-related gene prognostic index for head and neck squamous cell carcinoma”为题发表在Clinical Cancer Research杂志上。

技术路线：

结果：

1、不同IRGPI组的生存结果

作者将差异表达基因与从ImmPort和InnateDB获得的免疫相关基因列表相交，获得了1131个差异表达的免疫相关基因，对这些基因进行WGCNA分析和K-M分析确定22个免疫相关枢纽基因的表达与HNSCC患者总生存期（OS）密切相关。为确定独立的预后基因，对22个免疫相关枢纽基因进行OS的多因素Cox回归分析，发现只有3个基因（SFRP4、CPXM1和COL5A1）显著影响HNSCC患者的OS（图A，B）。单因素Cox回归分析显示，年龄、IRGPI、HPV状态及分期与HNSCC的预后显著相关。多因素Cox回归分析证实，校正其他临床病理因素后，IRGPI是独立的预后因素（图C）。以中位IRGPI为临界值，IRGPI高值患者的OS优于IRGPI低值患者（图D）。然后，使用GSE65858(n = 270)HNSCC数据集验证IRGPI的作用，发现IRGPI高亚组患者的预后显著优于IRGPI低亚组，与TCGA数据集的结果一致（图E）。
 

2、不同IRGPI亚群的分子特征

GSEA分析发现IRGPI高样本基因集富集在DNA修复和免疫反应相关通路中（图A），而IRGPI低样本基因集富集在癌症和肿瘤转移相关通路中（图B）。接着，作者分析了基因突变，发现IRGPI高亚组的突变计数显著高于IRGPI低亚组，突变类型以错义变异最常见，其次为无义和移码缺失，且IRGPI亚组中突变率最高的前10个基因中，TP53、TTN、CDKN2A、CSMD3、FRG1B、MUC16、NOTCH1、FAT1突变率均高于15%。SYNE1和NSD1基因的突变多见于IRGPI高亚组，而PIK3CA和LRP1B基因的突变多见于IRGPI低亚组（图C）。
 

3、不同IRGPI亚群的免疫特性

作者采用Wilcoxon检验比较不同IRGPI亚组免疫细胞的分布，发现CD8 T细胞、初始CD4 T细胞、活化记忆CD4 T细胞、静息NK细胞和M1巨噬细胞在IRGPI高亚组中更丰富，而初始B细胞、静息记忆CD4 T细胞和M2巨噬细胞在IRGPI低亚组中更丰富；随后，应用某些基因标记来定义不同IRGPI亚组之间的免疫和分子功能，发现IRGPI高亚组的CD8 T细胞、MHC Ⅰ类、损伤修复较多，而IRGPI低亚组的免疫抑制细胞和信号及肿瘤和转移相关信号较多（图A，B）。

4、IRGPI组与其他免疫和分子亚型的关系

作者根据肿瘤和基质隔室描述了HNSCC的免疫景观，总结了三种免疫亚型：非免疫亚型、免疫耗竭亚型和免疫活性亚型，发现两组之间非免疫样本的比例几乎均匀分布，但IRGPI高亚组的免疫活性样本多于IRGPI低亚组，免疫耗竭样本少于IRGPI低亚组（图A）。接着，据SCC免疫亚型对203份免疫样本进行进一步分类，IRGPI低亚组IS1和IS5亚型较多，而IRGPI高亚组IS4亚型较多（图B）。作者重点研究了IRGPI组中分子亚型的分布，IRGPI低亚组包括16%的非典型样本、22%的基底样本、19%的经典样本和43%的间充质亚型样本，而IRGPI高亚组包括36%的非典型样本、37%的基底样本、15%的经典样本和13%的间充质样本（图C），经典亚型在两组间几乎均匀分布，但IRGPI高亚组非典型和基底样本多于IRGPI低亚组，间充质样本少于IRGPI低亚组。
 

5、ICI治疗不同IRGPI亚组的疗效

作者使用TIDE评估免疫治疗在不同IRGPI亚组中的潜在临床疗效，发现较高的TIDE预测评分代表较高的免疫逃避可能性，这表明患者不太可能从ICI治疗中获益，IRGPI高亚组的TIDE评分低于IRGPI低亚组，这意味着IRGPI高患者比IRGPI低患者能更多地从ICI治疗中获益（图A）。此外，较高的TIDE预测评分与较差的结局相关。因此，TIDE评分低的IRGPI高亚组可能比TIDE评分高的IRGPI低组具有更好的预后。同时发现IRGPI高亚组具有较高的微卫星不稳定性评分，而IRGPI低亚组具有较高的T细胞排除评分，但两个亚组之间的T细胞功能障碍没有差异。接着，作者评估了IRGPI在两个接受抗PD-L1治疗的UC队列中的预后价值，发现IRGPI高的患者比IRGPI低的患者具有更好的OS（图B，C）。随后，作者发现两个UC队列的TIDE性能不一致，12个月和18个月随访时TIS的AUC更好，18个月和24个月随访时IRGPI的AUC更好（图D，E）。因此，我们认为IRGPI的预测价值与TIS和TIDE对两个队列OS的预测价值相当。

结论：
IRGPI高表达患者的总生存期OS优于IRGPI低表达患者，是区分HNSCC预后、分子和免疫特征以及ICI治疗免疫获益的一种有前景的生物标志物。
参考文献：
Yue Chen, Zhi-Yong Li, Guan-Qun Zhou, et al. An immune-related gene prognostic index for head and neck squamous cell carcinoma. Clinical Cancer Research. 2020.