m6A RNA甲基化转移酶METTL3通过YTHDF2介导SOSC2转录后沉默促进肝癌的发展
m6A RNA甲基化转移酶METTL3通过YTHDF2介导SOSC2转录后沉默促进肝癌的发展
表观遗传改变极大地促进了人类癌症的发生。传统的表观遗传研究主要集中在DNA甲基化，组蛋白修饰和染色质重构。最近，RNA各种可逆的化学修饰被认为是一种新的表观遗传调控方式。m6A是真核生物mRNA最常见的化学修饰，在调控mRNA稳定性，剪切和翻译方面具有重要的作用。
作者使用转录组测序发现了METTL3（甲基转移酶3），一种主要的RNA N6-腺苷-甲基转移酶，在人肝细胞癌（HCC）和多种实体肿瘤中显著高表达。在临床上，METTL3的过度表达与肝细胞癌患者不良预后有关。体外实验证明敲除METTL3会显著抑制HCC细胞增殖，迁移及克隆形成。体内实验证明敲除METTL3会明显抑制HCC体内成瘤和肺转移。另外，使用CRISPR/dCas9-VP 64激活系统，内源性高表达METTL3会显著促进HCC细胞在体外和体内生长。通过转录组测序、m6A-Seq、MeRIP-PCR，作者确定了SOCS2（细胞因子信号2的抑制因子）作为METTL3介导的m6A修饰的下游靶基因。 敲除METTL3表达会消除SOCS2 mRNA m6A修饰并增强SOCS2 mRNA表达。m6A介导的SOCS2 mRNA降解是依赖于m6A“读取器”蛋白YTHDF2。总之，METTL3在HCC大部分高表达中,并通过m6A-YTHDF2依赖机制抑制SOCS2表达从而促进HCC进展。因此，作者发现了在肝肿瘤发生过程中表观遗传改变的一种新机制。
RNA甲基化转移酶METLLT3在肝癌组织中高表达
（转录组测序结果及TCGA数据库分析）
敲除METLLT3显著抑制肝癌细胞的增殖、克隆形成及迁移
沉默METTL3显著抑制皮下移植瘤模型肿瘤生长
及尾静脉成瘤模型中肿瘤的肺转移
内源性过表达METTL3促进肝癌细胞增殖、克隆形成、
细胞迁移及裸鼠肿瘤生长
RNA-Seq和m6A-seq联合鉴定SOCS2是METTL3介导的
m6A修饰的下游靶基因
METTL3-m6A-YTHDF2介导SOSC3的表观遗传的沉默
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