m6A RNA甲基化转移酶METTL3通过YTHDF2介导SOSC2转录后沉默促进肝癌的发展
栏目:最新研究动态 发布时间:2018-04-03
表观遗传改变极大地促进了人类癌症的发生。传统的表观遗传研究主要集中在DNA甲基化,组蛋白修饰和染色质重构......

m6A RNA甲基化转移酶METTL3通过YTHDF2介导SOSC2转录后沉默促进肝癌的发展

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    表观遗传改变极大地促进了人类癌症的发生。传统的表观遗传研究主要集中在DNA甲基化,组蛋白修饰和染色质重构。最近,RNA各种可逆的化学修饰被认为是一种新的表观遗传调控方式。m6A是真核生物mRNA最常见的化学修饰,在调控mRNA稳定性,剪切和翻译方面具有重要的作用。

    作者使用转录组测序发现了METTL3(甲基转移酶3),一种主要的RNA N6-腺苷-甲基转移酶,在人肝细胞癌(HCC)和多种实体肿瘤中显著高表达。在临床上,METTL3的过度表达与肝细胞癌患者不良预后有关。体外实验证明敲除METTL3会显著抑制HCC细胞增殖,迁移及克隆形成。体内实验证明敲除METTL3会明显抑制HCC体内成瘤和肺转移。另外,使用CRISPR/dCas9-VP 64激活系统,内源性高表达METTL3会显著促进HCC细胞在体外和体内生长。通过转录组测序、m6A-SeqMeRIP-PCR,作者确定了SOCS2(细胞因子信号2的抑制因子)作为METTL3介导的m6A修饰的下游靶基因。 敲除METTL3表达会消除SOCS2 mRNA m6A修饰并增强SOCS2 mRNA表达。m6A介导的SOCS2 mRNA降解是依赖于m6A“读取器蛋白YTHDF2。总之,METTL3HCC大部分高表达中,并通过m6A-YTHDF2依赖机制抑制SOCS2表达从而促进HCC进展。因此,作者发现了在肝肿瘤发生过程中表观遗传改变的一种新机制。

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RNA甲基化转移酶METLLT3在肝癌组织中高表达

(转录组测序结果及TCGA数据库分析)

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敲除METLLT3显著抑制肝癌细胞的增殖、克隆形成及迁移

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沉默METTL3显著抑制皮下移植瘤模型肿瘤生长

及尾静脉成瘤模型中肿瘤的肺转移

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内源性过表达METTL3促进肝癌细胞增殖、克隆形成、

细胞迁移及裸鼠肿瘤生长

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RNA-Seqm6A-seq联合鉴定SOCS2METTL3介导的

m6A修饰的下游靶基因

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METTL3-m6A-YTHDF2介导SOSC3的表观遗传的沉默

 

 

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