多发性骨髓瘤中靶向MALAT1_PARP1_LIG3复合体诱导DNA损伤和细胞凋亡[1]
栏目:最新研究动态 发布时间:2018-04-18
转移相关的肺腺癌转录本1(MALAT1)是一种高度保守的长链非编码RNA。MALAT1的高表达与多发性骨髓瘤病人......

多发性骨髓瘤中靶向MALAT1_PARP1_LIG3复合体诱导DNA损伤和细胞凋亡[1]
 
转移相关的肺腺癌转录本1(MALAT1)是一种高度保守的长链非编码RNA。MALAT1的高表达与多发性骨髓瘤病人的不良预后相关。作者研究了MALAT1在多发性骨髓瘤DNA修复和细胞死亡过程中的重要作用。作者发现MALAT1在意义不明的单克隆性球蛋白病和多发性骨髓瘤病人的骨髓浆细胞中的表达上升,并且通过结合PARP1和LIG3参与alternative-non-homozygous end joining (A-NHEJ) pathway。在多发性骨髓瘤细胞中用核糖核酸酶H降解MALAT1的RNA,可以激发核酸蛋白质的核糖基化作用,损坏DNA修复通路,并进一步激活细胞凋亡通路。抗MALAT1疗法与PARP1抑制剂或蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤细胞中具有协同作用。使用结合有抗MALAT1寡核苷酸的单层壁碳纳米管技术,在多发性骨髓瘤细胞系和异种移植的鼠科动物模型中敲除MALAT1,可以诱导体内DNA损伤和细胞凋亡,提示MALAT1可以作为多发性骨髓瘤的新的治疗靶点。
 
 
实验结果:
 

图1 在小鼠模型中过表达MALAT1促进多发性骨髓瘤的发生。
 
 

图2 RAP-MS鉴定PARP1/LIG3复合体为MALAT1结合靶点。
 

图3 RIP-PCR证明MALAT1和PARP1之间的结合作用。
 

图4 在多发性骨髓瘤细胞中抑制MALAT1的表达可以诱导DNA损伤和细胞死亡。
 

图5 MALAT1和PAPR1抑制剂通过抑制A-NHEJ发挥协同作用。
 

图6 抗MALAT1与硼替佐米在多发性骨髓瘤中具有协同作用。
 

图7 使用结合有抗MALAT1寡核苷酸的单层壁碳纳米管技术可高效敲除MALAT1,并且对细胞只有极小的毒性。
 

图8 在异种移植和小鼠模型中应用结合有抗MALAT1寡核苷酸的单层壁碳纳米管技术,能抑制骨髓瘤细胞的生长,诱导细胞凋亡。
 
 
1.             Hu, Y., et al., Targeting the MALAT1/PARP1/LIG3 complex induces DNA damage and apoptosis in multiple myeloma. Leukemia, 2018.

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