Science Advances—揭示细胞外囊泡转运TLR9配体CpG寡脱氧核苷酸介导的先天免疫应答的机制

内体Toll样受体（TLRs）是一个重要的先天免疫受体家族，能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs），其介导细胞内先天免疫引起广泛关注。而有研究报道，细胞外囊泡（EV）在促进LPS（脂多糖，细胞表面上TLR4的典型PAMP）的摄取诱导先天免疫激活中起到作用，这引发了科研工作者们对EV在先天免疫中发挥的作用的思考。最新发表在《Science Advances》（IF=12.804）上题为“Extracellular vesicles derived from ODN-stimulated macrophages transfer and activate Cdc42 in recipient cells and thereby increase cellular permissiveness to EV uptake”的研究表明，TLR9配体CpG寡脱氧核苷酸（ODN）刺激巨噬细胞时，分泌的EV将ODN转运到幼稚巨噬细胞中并诱导趋化因子TNF-α的释放。此外，这些EV将Cdc42转移到受体细胞中，导致其细胞摄取的进一步增强。通过EV将TLN9激活的巨噬细胞中的ODN和Cdc42转运至幼稚细胞在细胞内免疫应答的传播中发挥协同作用，表明EV介导的病原体相关分子模式摄取的机制。
该篇文章在研究中用到的方法都比较常见，总体研究思路如下：

 
通过调节Cdc42对ODN刺激的EV摄取提出的机制的示意图如下。 从ODN活化的巨噬细胞分泌的EV携带Cdc42和ODN。当EV内化到受体细胞中时，Cdc42从EV转移到细胞，进一步增加细胞中Cdc42的水平。由EV携带的ODN还诱导受体巨噬细胞释放TNF-α，这反过来激活Cdc42，形成正反馈环以促进EV的进一步内吞作用。

总结：
该研究揭示EV通过其自身细胞摄取的反馈调节传播TLR9介导的先天免疫应答的机制。对携带ODN的EV的摄取的研究可以加深对EV在TLR调节的细胞内先天免疫应答中的作用的理解。先前已报道过多种机制，用于解释细胞内吞作用后内吞EV及其货物的命运。尽管如此，诸如EV中核酸货物的拓扑结构之类的有趣问题仍未得到解决。彻底描述ODN如何以及何时从EV释放并因此与TLR9相互作用需要进一步研究。此外，该研究结果可能有助于开发更有效的靶向Cdc42的治疗方法，以调节EV的摄取，特别是在各种炎性疾病的背景下。
参考文献：
Zhang Y, Jin X, Liang J, et al. Extracellular vesicles derived from ODN-stimulated macrophages transfer and activate Cdc42 in recipient cells and thereby increase cellular permissiveness to EV uptake[J]. Science advances, 2019, 5(7): eaav1564.