tRNA与癌症的“恩怨纠葛”

   关于tRNA在各种疾病中的机制机理，一直是近年来的一个研究热点。今天，我们在这里粗略的将tRNA与癌症的那些事梳理一下，希望可以对大家关于tRNA的研究有所帮助。
首先，什么是tRF和tiRNA?
   tRNA衍生片段（tRF）和tRNA半片段（tiRNAs）是源自前体tRNA或成熟tRNA的小的非编码RNA。根据来源不同，TRF可分为TRF-1、TRF-2、TRF-3、TRF-5和I-TRF；tiRNA则可分为5‘tiRNA和3’tiRNA。

tRF-1由前体tRNA产生，并在3‘末端被RNase Z或ELAC2切割。tRF-2是一种含有通过未知切割方法产生的反密码子环的t RNA片段。tRF-3和tRF-5分别由成熟tRNA的3‘和5’末端产生。i-tRF主要来自成熟tRNA的内部区域。tiRNAs是由成熟tRNA的An-ticodon环中的血管生成素特异性地切割产生的。

那么tRFs和tiRNAs在肿瘤中的生物学作用和机制又是什么？1.某些TRFs和tiRNAs可以通过调节癌基因的表达来促进细胞增殖和细胞周期进程。2.tRFs和tiRNAs可以与RNA结合蛋白以抑制癌症进展。

（A）tRFs的功能与miRNAs类似，可抑制癌症相关基因的表达。Argonaute（Ago）蛋白与靶mRNA的3‘非翻译区（3’UTR）结合形成RNA诱导的沉默复合体(RISC)。然后，mRNA表达被抑制。ORF，开放阅读框架。（B）tRFs或tiRNAs与内源性癌基因转录本竞争YBX1的结合，导致癌基因转录物降解或失活eIF4G/A，从而在转录后或翻译水平上抑制癌基因表达。（C）tRFs调节极光激酶A（aurora kinase A，AURKA）的活性，然后促进细胞周期进程和细胞生长。
tRFs和tiRNAs在癌症中失调的原因
1.癌症中前体tRNA的失调：肿瘤中tRNAs的异常调控可能导致肿瘤中tRNAs和tiRNAs的异常调控。
2.性激素敏感性和激素受体表达可能是激素依赖性癌症中tRFs和tiRNAs紊乱的主要原因。
3.原癌基因AURKA和tRF^Leu-cagin癌细胞相互促进表达。当癌基因激活或抑癌基因失活时，tsRNAs的表达也可能失调。
4.癌症中ANG的激活也促进tiRNAs的产生。
常见癌症中的tRF和tiRNAs
   TRFs和tiRNAs调控多种肿瘤的发生和发展，包括肺癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等。

关于 tRFs和tiRNAs在体液中的应用
   已有研究证明，tRFs和tiRNAs在体液中高度富集，有时甚至高miRNA，因此可以用微创方法对癌症患者体液中外泌体tRFs和tiRNAs进行检测，并将tRFs和tiRNAs作为非侵入性生物标志物在肿瘤诊断中广泛应用。
tRFs和tiRNAs的检测方法
   随着RNA高通量测序技术的应用和发展，越来越多的tiRNA和tRFs被发现。高通量测序方法能够检测更多类型的RNA，例如tRNA、rRNA、snoRNA和ScaRNA。由于TRFs和tiRNAs很小（14-50nt），如何区分真正的tRFs和随机降解片段是首先需要认真考虑的问题。通过设计特异性扩增引物，可以利用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）特异性地检测TRFs和tiRNAs。Northern blot也可以检测到TRFs和tiRNAs的表达。最近亦有一种用于在短RNA-seq数据集中快速、确定和详尽地识别TRF的方法和软件包，线粒体和核TRF作图（MINTmap），被开发出来。除了识别TRF之外，MINTmap还能够明确地计算和报告所发现的TRF的原始丰度和标准化丰度。
参考文献：
   Zhu L, Ge J, Li T, et al. tRNA-derived fragments and tRNA halves: The new players in cancers[J]. Cancer letters, 2019.