国自然热门领域之自噬

   大家好，今天我们来讲讲自噬。自噬近年来国自然热度降低了不少，但中标体量比较大，仍然是国自然大热门。自噬中标（637项）最多的一年是2017年，也就是大隅良典获得诺贝尔奖之后的一年；2019年自噬相关研究项目518项，感觉自噬还能挣扎几年，没准儿大隅良典老爷子再发几篇神文又火起来了。按照这个路子我预测明年低氧会成为大热门，低氧跟自噬都广泛存在，扯远了。说回自噬，今天讲一篇自噬相关的文章。

   今天大家分享的是十月中旬发表在AGING杂志上的一篇文章，题名为：Differentially expressed autophagy-related genes are potential prognostic and diagnostic biomarkers in clear-cell renal cell carcinoma。该文章通过分析肾透明细胞癌(ccRCC)的RNA-seq数据，挖掘出了9个影响预后的差异表达自噬相关基因(DEARGs )。

一、ccRCC训练集预后风险DEARGs的识别
   作者用Wilcoxon符号秩检验识别出了38个在539个ccRCC和72个正常肾组织样本中的差异表达的自噬相关基因(DEARGs，31个上调，7个下调) （FDR <0.05，| log2FC |> 1）。

二、训练组ccRCC患者的预后危险性DEARG的鉴定
   接下来，作者基于这38个DEARGs在ccRCC训练集中的表达做了单变量Cox回归分析，来筛选预后DEARGs。在进行p值矫正之后，发现有12个DEARGs的表达与ccRCC患者的OS有关，6个DEARGs的表达与ccRCC患者的DFS相关，因此，作者用这18个DEARGs建立了模型来预测ccRCC患者的预后。然后，采用前向和后向选择算法进行多变量Cox比例风险回归分析以优化模型，最终确定了PRKCQ, BID, BAG1, BIRC5和ATG16L2作为OS模型的风险基因( BID, BIRC5和ATG16L2被识别为高风险基因，BAG1和PRKCQ为低风险基因 )，且EIF4EBP1, BAG1, ATG9B和BIRC5作为DFS模型的风险基因( EIF4EBP1, ATG9B和BIRC5被识别为高风险基因，BAG1为低风险基因 )

三、在训练小组中测试预后风险模型
   作者基于基因表达值和风险基因的回归系数，使用以下公式计算训练组的预后风险评分：Training group risk score for OS = (-0.1504 × expression value of PRKCQ) + (0.1673 × expression value of BID) + (-0.0944 × expression value of BAG1) + (0.1141 × expression value of BIRC5) + (0.0727 × expression value of ATG16L2)；Training group risk score for DFS= (0.0103 × expression value of EIF4EBP1) + (0.1197 × expression value of ATG9B) + (-0.0923 × expression value of BAG1) + (0.2991 × expression value of BIRC5)。然后根据中位风险评分将患者分为高、低风险组，图中可以看出，低风险组的预后要好于高风险组，这两种预后预测模型所对应的AUC值也均达到了0.7。

   然后，作者分别将OS和DFS中患者的风险评分进行了排秩等分析，发现OS组的高风险患者表现出BID, BIRC5和 ATG16L2(高风险基因)基因的上调，以及PRKCQ 和BAG1(保护基因)基因的下调；DFS组的高风险患者表现出EIF4EBP1, ATG9B和BIRC5的上调，以及BAG1的下调。接下来，研究又通过测试组验证了两种预后风险模型的准确性，结果与训练组一致。

四、风险DEARGs的诊断价值
   作者基于TCGA中535名ccRCC患者和Genotype-Tissue Expression项目的28名健康个体的表达数据，用ROC曲线分析 评估了OS( PRKCQ, BID, BAG1, BIRC5, ATG16L2 )和DFS( EIF4EBP1, BAG1, ATG9B, BIRC5 )风险基因的诊断价值。图4分别对应基因PRKCQ, BID, BAG1, BIRC5, ATG16L2, EIF4EBP和ATG9B的AUC值，均大于0.6，表明这些DEARGs可作为潜在的诊断标志物。

   最后，作者又使用GDSC数据库分析了几种ccRCC细胞系的药物敏感性与BAG1和BIRC5基因(分别是OS和DFS的风险DEARGs)表达之间的关系。通过分析两个基因的表达与集中靶向药的IC50值之间的关系，他们发现BAG1的高表达增加了ccRCC细胞系对Bortezomib, Idelalisib, Shikonin等药物的耐药性，增加了对Erlotinib, AZ628, Lapatinib等的敏感性；而BIRC5的高表达增加了对Salubrinal, PHA-665752, GNF-2, Imatinib, Nilotinib等的耐药性和对CGP-60474, BMS-536924, JW-7-52-1, Panobinostat等的敏感性，见图5。此外，通过比较ccRCC细胞系对BIRC5靶向药物和传统靶向药物的敏感性，认为BIRC5可作为ccRCC的潜在治疗靶点。

   好了，今天就讲到这里，下回带大家看点别的，再见！！！