抑制CDK12/CDK13治疗三阴性乳腺癌的新策略

    乳腺癌是女性中最普遍发生的癌症之一，也是导致死亡人数最多的肿瘤之一。其致病因素繁多，暂未彻底研究清楚。遗传因素如基因突变是乳腺癌中常见的情况。较多的突变基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、TP53、PTEN等。
    根据乳腺癌的病理特征和浸润性，通常分为三个类型：非浸润性（原位型）、浸润型和转移型。目前根据标志基因表达模式将乳腺癌分为五类。1：Luminal A型（ER和或PR阳性、HER2阴性、Ki67表达水平低）。2：Luminal B型（ER和或PR阳性、HER2阴性或阳性、Ki67表达水平高）。3：HER2高表达型（ER和或PR阴性、HER2和增殖相关基因表达水平很高）。4：Basal-like型（ER、PR、HER2全阴性，三阴乳腺癌）。5：Normal-like型（ER和或PR阳性、HER2阴性、Ki67表达水平低，与Luminal A型相似，但预后更差）。其中，约占20%比例的三阴性乳腺癌缺乏靶向治疗靶点，手术和化疗是主要治疗方式，整体生存率比其他类型乳腺癌更差。

    2019年11月11日，国际顶级期刊Cancer Cell上报道了研究人员新开发的针对CDK12/CDK13的抑制剂，SR-4835，能有效抑制三阴性乳腺癌。
    Cyclin-dependent kinases (CDKs) 家族蛋白是一类参与细胞周期、转录等一系列重要生物过程的丝氨酸/苏氨酸激酶。其中CDK4/CDK6抑制剂在癌症治疗中的应用已经进入临床阶段。在RNA PolII转录过程中，其重复序列中Ser-5的磷酸化是转录起始的关键，Ser-2的磷酸化则是释放延伸和转录共调节的重要标志。而CDK9、CDK12和CDK13催化Ser-2的磷酸化。此外，许多研究报道了CDK12与DNA损伤应答相关。基于DNA损伤应答通路在癌症治疗中的作用，作者探究了CDK12抑制剂在乳腺癌治疗中的作用。

    THZ531是目前报道最多的的CDK12/13抑制剂，作者在其类似物中发现SR-4835有更好的亲和力。通过结构分析发现：SR-4835与激酶结构域Tyr-815、Met-816、和Asp-819竞争性结合ATP。在与多达450种激酶的测试中，SR-4835对CDK12/13的抑制具有高度选择性。增殖实验表明SR-4835能显著抑制MDA-MB-231的增殖，并且效果略优于THZ531。

    接下来作者探究了SR-4835抑制乳腺癌细胞的分子机制。结果发现SR-4835下调DNA修复蛋白的表达，并促进DNA损伤和细胞凋亡。敲除CDK12/13也得到了与SR-4835处理相同的结果。转录组测序结果表明DNA损伤应答通路是该处理下差异基因的主要富集通路。最后，作者指出SR-4835协同诱导DNA损伤的化疗对三阴性乳腺癌有更好的治疗效果。