凋亡与铁死亡的碰撞

    铁死亡是铁依赖的非凋亡形式的细胞死亡方式，涉及各种人类疾病。p53是一种肿瘤抑制因子，可被凋亡刺激蛋白刺激，诱导细胞凋亡和铁死亡以应对DNA损伤反应。凋亡和铁死亡的碰撞有此开始，各位看官别走开，这里很精彩。

思 路：

结 果：
1.体内肠缺血/再灌注（I / R）诱导的急性肺损伤（ALI）促进铁死亡
    I / R诱导小鼠ALI，动脉血PaO2降低，肺含水量和BALF蛋白含量升高。肺部HE染色显示，I / R持续时间延长，水肿、肺不张、坏死、肺泡和间质发炎、出血和透明膜形成加剧，更多的胶原蛋白沉积，GSH百分比显著降低，MDA和Fe2+百分比显著升高。同时，铁死亡标志物FTH1和GPX4的表达减少，TF增加。

2.体内Erastin诱导的铁死亡促进肠道I / R诱导ALI
    Erastin处理I / R小鼠显著增加MDA、Fe2+含量和TF的蛋白质/ mRNA水平，降低GSH百分比、FTH1和GPX4的蛋白质/ mRNA水平。但这些作用铁死亡抑制剂liproxstatin-1逆转。肺组织病理分析显示liproxstatin-1逆转Erastin的加重病理功能。

3. p53促凋亡蛋白抑制剂（iASPP）敲低可促进肠I / R诱导ALI
    iASPP在肺组织中的表达随I / R持续时间增加。I / R60分钟后，细胞核中iASPP蛋白增加减少，细胞质中的含量增加。敲低iASPP可加重肺部病理，而过表达则逆转这种效应。这些表明，iASPP缺乏增加肺组织损伤的敏感性。

4. iASPP过表达抑制铁死亡，而iASPP敲低促进铁死亡
    评估I / R后iASPP腺病毒转染小鼠的铁死亡水平，发现FTH1和GPX4表达升高，TF和ACSL4明显降低，表明铁死亡增加。敲低iASPP有相反效果，表明iASPP的表达对体内ALI诱导的铁死亡程度至关重要。

5. iASPP介导的肠I / R诱导ALI依赖于体内的Nrf2信号传导
    接下来，研究Nrf2缺乏是否会改变I / R对ALI的影响。iASPP过表达对Nrf2 mRNA表达无影响，但导致Nrf2蛋白水平升高，iASPP抑制降低Nrf2蛋白但不降低mRNA表达。这些数据表明iASPP诱导Nrf2积累，这种作用不在转录水平发生。I / R 60分钟后WT小鼠肺中iASPP和Nrf2蛋白增加，敲低 Nrf2降低iASPP水平。组织学检查发现Nrf2-/-I / R小鼠病理加重，iASPP过表达减弱病理结果。肺组织免疫组化染色显示I / R小鼠中较高的Nrf2和iASPP水平。这些表明iASPP是维持Nrf2稳定性的关键，iASPP介导肠I / R诱导的ALI依赖于Nrf2信号传导。

6. Nrf2-/-小鼠中肠I / R诱导的ALI增强铁死亡
    Nrf2-/-小鼠中GSH百分比、，MDA和Fe2 +增加，检测铁死亡相关标志物FTH1和GPX4 、TF、NQO-1、HO-1发现Nrf2-/-小鼠铁死亡增加。

7. Nrf2缺乏会上调HIF-1α和TF，促进I / R诱导的ALI
    肺组织病理评估显示I / R和Nrf2-/-小鼠中出现验证病理变化，在Nrf2-/-小鼠的BALF中IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高，这些效应在Nrf2-/-IR中显著增强。I / R小鼠中HIF-1α和TF的mRNA /蛋白表达升高，敲低Nrf2后表达更高。这些证明Nrf2表达对于体内I / R诱导的ALI至关重要。

8. MLE-2细胞中低氧诱导的ALI促进铁死亡
    MLE-2细胞中低氧诱导导致GPX4和FTH1表达下降，而ACSL4和TF明显增加，加入Estinin后效果更强，而加入liproxstatin-1逆转Estinin效应至单独低氧处理组。

9. iASPP通过Nrf2 /HIF-1α/ TF途径方式缓解ALI和铁死亡
    低氧处理MLE-2细胞中iASPP、Nrf2和HIF-1α的蛋白质水平增加，在敲低iASPP后降低，iASPP过表达细胞核中Nrf2水平增加。·si-Nrf2处理的MLE-2细胞HIF-1α的水平较高，而Nrf2和TF含量较低。细胞过表达iASPP后FTH1、HO-1、TF和NQO-1增加，GPX4减少，，但这些作用可被si-Nrf2逆转。这些表明iASPP通过Nrf2 /HIF-1α/ TF途径缓解了ALI和铁死亡。