自闭症谱系障碍人体内肠道微生物群促进小鼠的行为症状改变

自闭症不是单纯的遗传疾病，环境因素对该病的作用明显大于基因因素，剖腹产、配方奶粉喂养、幼年大量用过抗生素等破坏肠道菌群发育因素的风险明显高于遗传基因。近年来脑肠轴的概念被更多的人接受研究，脑肠轴在神经疾病方面表现出非常重要的作用。加州理工学院在2019年于《Cell》发表了一篇题名为：Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice的文章。研究为肠道菌群在ASD相关神经变化中的作用提供了线索。这表明细菌代谢物或益生菌也有望在将来参与ASD的治疗。

自闭症儿童菌群移植的无菌小鼠，子代出现自闭症样症状，定植自闭症儿童菌群的无菌小鼠子代（oASD）呈现出与人类自闭症儿童相似的菌群特征，且这些差异菌群与自闭症症状显著相关

自闭症儿童肠道菌群与正常儿童差异明显；无菌小鼠接受自闭症儿童肠道菌群移植后，其子代小鼠也出现自闭症症状；动物行为学检测结果表示，与接受正常人（TD）肠道菌群的小鼠子代相比，接受ASD的小鼠子代出现明显的自闭症相关行为学症状，例如重复性行为增加，移动减少，社会交往减少。子代小鼠的自闭症样症状与人类供体的自闭症严重程度相关。无菌小鼠接受粪便菌群移植后，其菌群三个月后发生变化，α多样性降低，虽然60%左右菌不变，但有一些菌消失，而另一些菌大量增殖；从受体小鼠到其子代，肠道菌群也有一定变化。但子代小鼠的菌群仍其保留人类供体菌群的大部分特征，即oTD和oASD菌群明显不同，主要特征菌包括：乳酸杆菌目、梭菌科和肠杆菌科。

子代小鼠两组间菌群差异显著，且oASD菌群呈现出与人类ASD儿童相同的菌群特征，如阿克曼菌属增加、萨特菌属增加和毛螺菌科增加等。分析子代小鼠关键差异菌群与自闭症行为的相关性。

自闭症菌群导致小鼠大脑内多种基因的转录和翻译发生自闭症样改变

对小鼠大脑进行RNA测序，分析显示：有62中与自闭症相关基因在大脑中表达。oASD小鼠和oTD小鼠大脑内基因可变剪辑模式发生明显改变。与oTD小鼠相比，oASD小鼠大脑内富集了大量自闭症相关基因的可变剪辑。

两组小鼠之间代谢发生了改变

oASD小鼠和oTD小鼠结肠代谢谱完全不同。对于哺乳动物最主要的抑制性神经递质GABA和甘氨酸受体，两种小鼠结肠内激活剂和拮抗剂含量差异显著。比如oASD小鼠结肠5AV（5氨基戊酸，GABAA受体弱激活剂）和牛磺酸（GABAA受体弱激活剂和甘氨酸受体激活剂）含量更少。补充数据中oASD小鼠和oTD小鼠血清代谢谱完全不同。差异与结肠代谢谱类似，主要在于氨基酸的代谢。

正常发育菌群和自闭症菌群产生完全不同的代谢谱——特别是氨基酸代谢

MIMOSA分析表明，与其他代谢物相比，氨基酸主要被微生物群降解利用。进一步发现各种氨基酸的代谢，特别是脯氨酸、牛磺酸、谷氨酸和谷氨酰胺的代谢，在 oASD 小鼠的宏基因组中存在差异。这些数据表明 oTD 微生物群优先代谢特定的膳食氨基酸。宏基因组数据的HUMAnN2 和 ShortBRED 分析能够探索牛磺酸和 5AV 代谢的可能途径。牛磺酸可以通过牛磺结合胆汁酸（如牛磺胆酸）的解偶联产生，也可以通过 Lcysteate 的脱羧产生。并且研究发现在oASD小鼠中K13821和P5C 还原酶丰度的显着降低。这些数据表明，在oTD 微生物群中，L-脯氨酸通过P5C从Hyp产生，随后作为电子受体产生5AV。相反，在oASD微生物群中，平衡转向产生P5C和谷氨酸，降解5AV。

补充代谢物可改善自闭症模型小鼠的自闭症症状

相关分析显示：结肠和血清关键代谢物（如牛磺酸和5AV）与自闭症样症状显著相关。自闭症模型小鼠口服牛磺酸和5AV干预，可明显减轻自闭症症状。

代谢物干预可减少BTBR小鼠大脑前额叶皮层的神经兴奋性。神经细胞实验：5AV干预可减轻前额叶L5椎体神经元的兴奋性，牛磺酸无此效果。

研究结论：

自闭症可通过肠道菌群传递从人转移给无菌小鼠，再从父母代小鼠遗传给子代小鼠。自闭症表型与肠道微生物和微生物产生的活性代谢物质密切相关，补充蛋白质类代谢物如5AV（5氨基戊酸）可减轻自闭症行为和大脑生理异常。