DRESIS：第一个全面的耐药性信息景观

       广泛的耐药性已成为地方/全球医疗保健的一个关键问题，因此地方政府和世界卫生组织（WHO）。为了解决这样一个关键问题，人们已经投入了大量的精力来发现新的化合物（例如变构调节剂），提出有效的药物组合和开发新的生物技术（例如PROTAC），以有效克服相应的耐药性。众所周知，这些努力的成功在很大程度上取决于对每种类型耐药的分子机制的透彻理解。因此，近年来已经进行并发表了大量研究以揭示这些重要机制。

       在这些研究中，据报道，药物治疗靶标的异常（例如突变）是现有耐药类型的最重要机制之一，这激发了研究人员发现可以规避此类机制的替代疗法。然而，除了目标像差之外，据报道还有其他类型的机制起着关键作用，包括（i）药物摄取和外排的不规则性，（ii） 酶修饰导致的药物失活，（iii） DNA、RNA 或蛋白质的表观遗传改变，（iv） 促生存途径的异常激活和（v）疾病微环境的调节 。这五种机制与靶差不同，因此引起了相关研究界的广泛兴趣。

      到目前为止，已经开发了各种有价值的知识库来提供耐药性相关信息。这些数据库描述了某些疾病类别的耐药性信息，例如癌症中CancerDR、KinaseMD、病毒感染中Stanford HIV数据库、HBVdb、细菌感染中CARD、MEGARes和真菌感染的MARDy。这些数据库引起了研究界的广泛兴趣。然而，据报道，受耐药性影响的疾病远不止癌症/感染。此外，现有的数据库主要关注目标像差的机制，没有一个数据库描述另外五种类型。因此，仍然迫切需要一个涵盖各种疾病类别和不同类型机制的基于耐药性的数据库。因此，DRESIS数据库应运而生。

       DRESS数据库2000多种FDA获批药物、9000多种临床试验药物和32000多种临床前/研究药物。336项临床前/临床试验和19 675种研究药物通过临床报告或体内/细胞系验证的耐药性数据进行了鉴定。在线数据库中，系统地提供了每种药物的耐药性信息的详细描述。在典型药物“阿霉素”的网页中，一般药物信息在上部描述，包括：药物名称、药物同义词、疾病适应症、药物结构、药物靶点和与其他已建立的分子生物学数据库的外部链接，如PubChem、VARIDT和INTODE。此外，所研究药物的耐药性信息描述了对所研究药物具有耐药性的疾病列表。对于每种药物，通常会发现多种疾病具有报告的耐药性，并根据耐药性证据的类型对这些疾病进行分类（临床报告、体内模型验证或细胞系实验鉴定）。

耐药机制的多样性

       DRESS中显示了六种类型的关键耐药性分子（治疗靶点、药物转运蛋白、药物代谢酶、表观遗传学相关分子、通路激活剂/抑制剂和微环境调节因子）分别对ADTT、IDUE、DISM、EADR、UAPP和RTDM的机制至关重要。基于这些机制，提出了新的治疗策略来抵消现有类型的耐药性或优化疾病治疗的可用方案。众所周知，药物的耐药性可能极其复杂，涉及多种机制类型。以 “阿霉素”为例，据报道，其在癌症中的耐药性不仅源于其转运蛋白ABCB1的不规则性，还源于促生存途径PI3K/AKT的异常激活。换句话说，药物的耐药性可能是由多种类型的机制共同产生的。因此，DRESS的构建旨在为每种获批/临床试验/临床前/研究药物提供描述多种耐药机制的独特功能。在DRESIS中绘制了一个互动图，以描述每种药物的多种耐药机制，这些数据按机制类型和疾病类别进行组织。以“阿霉素”为例，它有六种抗性机制，在交互图中用不同的颜色表示。在每种机制下都显示了相应的抗性疾病，并为相应的疾病提供了关键的抗性分子。换言之，每种药物都提供了耐药性机制和耐药性疾病的全面说明，可以在线交互访问。

一种特定疾病的耐药性药物全景

       对于一种特定的疾病，一些药物的耐药性一方面由多种机制共同决定。另一方面，一些分子也可能是多种药物耐药性的关键。因此，对特定疾病的药物和关键耐药性分子的全面清单进行概述具有广泛的意义。在这项研究中，收集了每种疾病的耐药性药物全景，并在DRESIS中进行了系统描述。对于疾病“癌症”，使用纵轴上的药物ID提供了完整的耐药药物列表，使用横轴上的相应分子ID显示了另一个关键耐药分子列表。由于癌症（涉及大量药物和关键分子，DRESS通过拖动图中所示交互图底部和右侧的滑块，实现了整个全景的可视化图5.5图中使用不同颜色的圆圈表示了不同类型的阻力机制。总之，DRESS在提供全景图方面是独一无二的，它能够全面可视化疾病耐药性发展过程中的所有药物和所有关键分子。这样的全景图有助于观众快速、全面地了解任何感兴趣的疾病的耐药性。

疾病/组织特异性抗性分子丰度

       经常有报道称，不同分子的疾病/组织特异性丰度可以确定药物药代动力学，减轻药物不良反应，并极大地影响药物疗效。由于新发现的关键耐药分子中的这种疾病/组织特异性变异有望激发新的治疗策略，因此需要收集这些数据以供未来分析。对于这些关键抗性蛋白，首先从GEO收集了基于Affymetrix人类基因组U133 Plus 2.0阵列的总共5535个原始表达数据系列记录，并且还鉴定了每个系列的相应组织和疾病信息。其次，通过与DRESS中提供的疾病类别匹配，共鉴定了516个系列记录（涵盖63个DRESS疾病类别）用于检索疾病特异性差异表达。对于关键抗性非编码RNA（ncRNA），首先从两个现有数据库，即TCGA和Genotype Tissue Expression中收集了9421个肿瘤和8589个正常样本的RNA测序数据。其次，使用UCSC Xena项目的统一管道分析这些RNA测序数据，以最大限度地减少不同来源引起的变异。