乳酸化修饰研究摘要汇总

         乳酸化是由乳酸调控的，近年来被证实是表观遗传景观的一个新的贡献，不仅为深入探索乳酸代谢开辟了一个新时代，而且为进一步的功能和机制研究提供了关键的突破点。接下来，我们介绍乳酸化修饰的相关文献的摘要。

1. 在人膀胱癌中，CircXRN2通过激活Hippo通路抑制由组蛋白乳酸化驱动的肿瘤进展

         膀胱癌(BCa)是世界上第四大最常见的预后不良的恶性肿瘤。需要进一步的探索和研究来揭示环状RNA的潜在作用和分子机制。在目前的研究中，我们的研究结果表明，circXRN2通过激活人类膀胱癌中的Hippo通路，抑制由组蛋白乳酸化驱动的肿瘤进展。RNA免疫沉淀(RIP)和circRNA测序确认circXRN2为研究对象。circXRN2的过表达和TAZ/YAP的敲低进一步验证了其在T24和TCCSUP细胞中的生物学功能。利用RIP、免疫沉淀和免疫共沉淀来阐明circXRN2与LATS1之间的相互作用。采用海马代谢分析仪测定糖酵解速率。通过靶下切割和标记(CUT&Tag)和染色质免疫沉淀(ChIP)来确定H3K18乳酸化对LCN2转录活性的调节作用。CircXRN2在膀胱癌组织和细胞系中异常下调。CircXRN2在体内和体外均能抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。此外，circXRN2作为糖酵解和乳酸生成的负调节因子。从机制上讲，circXRN2通过与SPOP降解子结合，阻止LATS1进行SPOP介导的降解，进而激活Hippo信号通路，发挥多种生物学功能。circXRN2-Hippo通路调节轴通过抑制H3K18乳酸化和LCN2在人膀胱癌中的表达进一步调节肿瘤进展。在人膀胱癌中，CircXRN2通过激活Hippo信号通路抑制由H3K18乳酸化驱动的肿瘤进展。我们的研究结果为人类膀胱癌的临床干预提供了新的治疗靶点和有希望的策略。

2. 内皮细胞来源的乳酸触发骨间充质干细胞组蛋白乳酸化以减轻骨质疏松症

         血管在成骨和骨质疏松中起作用；然而，血管代谢在这些过程中的作用尚不清楚。本研究发现，去卵巢小鼠表现出骨血管密度降低和内皮糖酵解调节因子丙酮酸激酶M2 (PKM2)表达降低。内皮细胞(EC)特异性缺失Pkm2损害小鼠成骨并加重骨质疏松症。这归因于骨髓间充质干细胞(BMSCs)分化成成骨细胞的能力受损。机制上，EC特异性的Pkm2缺失降低了EC分泌的血清乳酸水平，从而影响BMSCs中的组蛋白乳酸化。通过联合CUT&Tag和RNA测序分析，鉴定出COL1A2、COMP、TCF7L2是受组蛋白H3K18la乳酸化调控的成骨基因。ECs中PKM2过表达、乳酸添加和运动可恢复内皮细胞PKM2缺陷小鼠的表型。此外，血清代谢组学表明骨质疏松患者乳酸水平相对较低。此外，骨质疏松症患者BMSCs组蛋白乳酸化和相关成骨基因下调。综上所述，内皮细胞中的糖酵解通过组蛋白乳酸化促进BMSCs向成骨细胞的分化，运动通过提高血清乳酸水平部分改善骨质疏松症。

3. 组蛋白乳酸化促进的ALKBH3通过SP100A的m1A去甲基化促进肿瘤进展并减少早幼粒细胞白血病蛋白核凝聚物

         尽管m1A RNA修饰是RNA代谢的重要调节因子，但m1A修饰在癌变中的作用仍然是谜。本研究发现，组蛋白乳酸化通过去除SP100A的m1A甲基化，增强ALKBH3的表达，同时减弱肿瘤抑制性早幼粒细胞白血病蛋白(PML)凝聚物的形成，促进癌症的恶性转化。首先，由于组蛋白乳酸化水平过高，ALKBH3在高危眼黑色素瘤中特异性上调，即m1A低甲基化状态。此外，多组学分析随后确定了PML小体的核心成分SP100A作为ALKBH3的下游候选靶点。在治疗上，ALKBH3的沉默在体外和体内对黑色素瘤都显示出有效的治疗效果，这可以通过耗尽SP100A来逆转。在机制上，我们发现YTHDF1负责识别m1A甲基化的SP100A转录物，这增加了其RNA稳定性和翻译效率。最后，我们初步证明了m1A修饰是肿瘤抑制基因表达所必需的，扩大了目前对肿瘤进展过程中m1A动态功能的理解。此外，我们的研究结果表明，乳酸化驱动的ALKBH3对于PML核凝聚物的形成是必不可少的，它连接了我们对m1A修饰、代谢重编程和相分离事件的了解。

4. 胃癌中METTL16的乳酸化通过m6A修饰FDX1 mRNA促进铜死亡

         铜死亡是由于铜浓度过高而引起的，一种潜在的癌症治疗方法。然而，肿瘤中铜死亡的发生、传播和最终发生的机制尚不清楚。在这里，我们发现铜含量在胃癌(GC)中显著升高，尤其是在恶性肿瘤中。筛选发现，METTL16是一种非典型甲基转移酶，通过m6A修饰FDX1 mRNA，是铜死亡的关键介质。此外，铜胁迫促进了K229位点的METTL16乳酸化，随后发生铜死亡。SIRT2抑制METTL16的乳酸化过程。升高METTL16乳酸化可显著提高铜离子载体-埃斯氯莫尔的治疗效果。在体外和体内实验中，埃来氯莫尔联合SIRT2特异性抑制剂AGK2可诱导胃肿瘤铜死亡。这些结果揭示了METTL16的乳酸化在肿瘤铜死亡中的重要意义。鉴于GC中铜和乳酸浓度高，铜死亡诱导成为一种很有前途的治疗策略。

5. 在急性髓性白血病中，STAT5通过促进组蛋白乳酸化来促进PD-L1的表达，从而驱动免疫抑制

         由于基因组学和免疫学的快速发展，免疫治疗是一种革命性的肿瘤治疗策略，免疫检查点抑制剂已经成功地在许多肿瘤类型中取得了应答，包括造血恶性肿瘤。然而，急性髓性白血病(AML)是一种异质性疾病，基于PD-1/PD-L1阻断的免疫治疗在AML中的应用仍缺乏系统的证明。因此，迫切需要识别驱动肿瘤免疫抑制的分子，并根据免疫检查点抑制剂的益处对患者进行分层。在这里，我们报道了STAT5在AML队列中高表达，并激活糖酵解基因的启动子来促进AML细胞中的糖酵解。因此，乳酸积累的增加促进了E3BP核易位，促进了组蛋白乳酸化，最终诱导PD-L1转录。与STAT5组成性激活的AML细胞共培养时，免疫检查点抑制剂可以阻断微环境中PD-1/PD-L1与反应性CD8+T细胞的相互作用。临床发现，新诊断AML患者骨髓乳酸积累与STAT5、PD-L1表达呈正相关。因此，我们已经阐明了STAT5-乳酸- PD-L1网络在AML进展中的作用，这表明STAT5诱导的糖酵解旺盛和乳酸积累的AML患者可能受益于基于PD-1/PD-L1的免疫治疗。

6. α-肌球蛋白重链乳酸化维持肌体结构和功能，缓解心力衰竭的发展

         α-肌球蛋白重链(α-MHC)与Titin的相互作用对心脏结构和收缩至关重要。然而，在正常心脏和衰竭心脏中调节这种相互作用的机制尚不清楚。乳酸是心脏重要的能量基质。在这里，我们发现α-MHC在赖氨酸1897上发生乳酸化，以调节α-MHC与Titin的相互作用。我们观察到心力衰竭小鼠和患者α-MHC K1897乳酸化降低。在α-MHC K1897R敲入小鼠中，K1897乳酸化缺失会降低α-MHC-Titin相互作用，导致心脏结构和功能受损。此外，我们发现p300和Sirtuin 1分别作为α-MHC的酰基转移酶和去乙酰化酶。通过化学或基因操作减少乳酸生成，减少α-MHC的乳酸化，损害α-MHC-Titin的相互作用，加重心力衰竭。相反，通过给药乳酸钠或抑制心肌细胞中关键乳酸转运蛋白上调乳酸浓度可促进α-MHC K1897的乳酸化和α-MHC- Titin的相互作用，从而减轻心力衰竭。综上所述，α-MHC的乳酸化是动态调节的，是心脏整体结构和功能的重要决定因素。心肌细胞过多的乳酸外排和消耗可降低细胞内乳酸水平，这是心肌损伤时α-MHC K1897乳酸化降低的主要原因。我们的研究表明，心脏代谢通过α-MHC的乳酸依赖性修饰直接调节肌体结构和功能。