揭秘PRDX6：硒代半胱氨酸代谢的关键助力，抵御铁死亡的新策略！

硒代半胱氨酸（Sec）代谢对细胞功能和铁死亡预防至关重要，首先涉及硒代半胱氨酸载体——硒蛋白P（SELENOP）的摄取。摄取后，从SELENOP释放的Sec通过硒代半胱氨酸裂解酶（SCLY）代谢，生成硒化氢，这是一种用于硒酰基合成酶2（SEPHS2）的底物，后者提供必需的硒供体——硒酰基（H2SePO3-），用于硒代半胱氨酸tRNA的生物合成。在此，本研究发现了一条由过氧化物酶体6（PRDX6）介导的独立于SCLY的Sec代谢替代途径。从机制上讲，本研究证明了PRDX6能够与硒化氢迅速反应并与SEPHS2相互作用，可能充当硒的传递系统。此外，本研究还展示了这一替代途径在人体癌细胞中的功能重要性，揭示了PRDX6高表达与人类MYCN扩增的神经母细胞瘤亚型之间的显著关联。本研究揭示了Sec代谢中一个先前未被认识的方面及其在铁死亡中的影响，为治疗开发提供了进一步的可能性。本文于2024年12月发表在《Molecular Cell》，IF14.5。

技术路线

主要实验结果

1. 硒代半胱氨酸依赖性铁死亡调控因子的鉴定

利用来自硒蛋白P（SELENOP）的硒代半胱氨酸（Sec）或其他硒蛋白的降解，需要通过硒代半胱氨酸裂解酶（SCLY）释放Sec中的硒原子（图1A）。鉴于我们最近发现SELENOP/LRP8轴在MYCN扩增的神经母细胞瘤中预防铁死亡的重要性，我们试图探究SCLY的缺失是否能阻止神经母细胞瘤细胞中硒蛋白的产生，并为诱导该实体中的铁死亡提供额外的靶点。我们使用了神经母细胞瘤细胞系SK-N-DZ，并利用三种独立的单向导RNA（sgRNAs）构建了SCLY缺陷细胞（SCLYKO），以LRP8 sgRNA作为对照。LRP8缺陷细胞（LRP8KO）显著降低了硒蛋白的表达，表现为硒蛋白N（SELENON）和GPX4的丧失，并诱导了铁死亡，如前所述。相比之下，SCLYKO并未影响这些硒蛋白的水平，但仍然触发了铁死亡。然而，与LRP8KO细胞相比，SCLYKO细胞死亡可以通过较低浓度的铁死亡抑制剂liproxstatin-1（Lip1）预防。这些数据表明，SCLY的缺失并没有完全模仿LRP8的缺失（图1B）。

图1 PRDX6作为铁死亡调节因子的鉴定

有趣的是，向SCLYKO细胞补充氧化形式的L-硒代半胱氨酸（L-Sec-Sec），显著提高了硒蛋白GPX4和SELENON的水平（图1C），并拯救了它们的生存，这表明存在一条不依赖于SCLY的促进Sec利用的途径。因此，我们利用这一特性来识别促进SCLYKO细胞系中Sec使用的因子。为此，我们在克隆的SCLYKO SK-N-DZ细胞系中进行了全基因组CRISPR功能丧失筛选，以识别可以在没有SCLY的情况下促进Sec依赖的硒蛋白产生的替代途径。筛选设计了两种条件：L-Sec-Sec补充（50 nM）作为唯一的补充物，防止铁死亡，以及完全保护铁死亡的条件（500 nM Lip1结合低浓度的Na2SeO3，20 nM）（图1D）。使用Lip1和较低剂量的替代硒源是必要的，以避免由于严重硒饥饿导致的增殖差异。Lip1被包括在内，以缓冲可能导致细胞死亡的GPX4水平波动，而这些波动不能由低剂量的亚硒酸钠维持。与对照条件相比，筛选在L-Sec-Sec条件下识别出针对PRDX6的sgRNA显著减少（图1E），表明该蛋白可能参与Sec的利用。

2 PRDX6的磷脂过氧化物酶活性不影响铁死亡抵抗

考虑到大量研究表明PRDX6与GPX4类似，可以作为磷脂过氧化物酶，因此PRDX6因缺乏这种次要的磷脂过氧化氢酶机制而得分似乎是合理的，这种情况在筛选的Lip1处理组中不太可能发生（图2A）。为了探究PRDX6的GPX4样活性是否对观察到的表型有贡献，我们首先重新研究了大鼠PRDX6（rPrdx6）对不同过氧化氢的反应，使用停止流动光谱法，确定了对H2O2、亚油酸（单）过氧化氢（LAOOH）和磷脂酰胆碱（单）过氧化氢（PCOOH）的速率常数分别为3.0±0.2 ×10^7、1.4±0.04 ×10^5和3.4±0.1 ×10^4 M^-1s^-1。与H202的速率常数与先前的报告一致。考虑到过氧化磷脂是推动铁死亡的主要底物，值得注意的是，PRDX6对这些底物的效率比GPX4低3到4个数量级，GPX4对PCOOH的报告速率常数接近10^8 M^-1s^-1。这些结果表明，如果两种蛋白在体内表达水平相似，PRDX6的磷脂过氧化氢酶活性被GPX4所取代。为了进一步探索这一点，我们在Pfa1细胞（来自4-羟基他莫昔芬[Tam]诱导的Gpx4−/−模型的成纤维细胞）中过表达了PRDX6、SCLY、LRP8和FSP1。这个模型允许在用Tam处理后遗传性地删除Gpx4，导致细胞死亡。值得注意的是，Pfa1细胞的内源性Lrp8表达较低，这为研究这些因素之间的相互作用提供了一个受控的环境。在过表达的cDNA中，只有FSP1能够补充Gpx4的缺失（图2C、2D）。显著的是，PRDX6不能补充Gpx4的遗传性缺失，这表明其GPX4样功能并不显著。此外，只有LRP8和FSP1的过表达能够增加对铁死亡诱导剂的抵抗力，使细胞对一系列铁死亡诱导剂产生抵抗力。为了支持这些观察，我们采用了一个缺乏GPX4并完全依赖FSP1生存的工程细胞系（HT1080GPX4KO FSP1-OE）（图2F）。我们使用这些模型通过高度特异性的抑制剂iFSP1阻断FSP1来引发铁死亡。与PRDX6、SCLY和LRP8缺陷细胞对典型铁死亡诱导剂的增加敏感性不同，这些诱导剂直接或间接作用于GPX4，任何硒蛋白调节因子的遗传性缺失在GPX4独立的情况下并不影响铁死亡的敏感性（图2G）。

图2 PRDX6磷脂氢过氧化物酶活性与抗铁死亡无关

3 PRDX6调节硒代半胱氨酸代谢和铁死亡敏感性

在正式排除了PRDX6在铁死亡中类似GPX4的活性后，我们接下来探索了PRDX6在硒代半胱氨酸（Sec）代谢中的潜在作用。为此，我们使用三种单向导RNA（sgRNAs）在SK-N-DZ细胞系中敲除了PRDX6（PRDX6KO）。PRDX6的缺失导致了铁死亡，尽管与LRP8KO细胞相比，PRDX6KO细胞可以用较低浓度的Lip1挽救（图3A，右）。此外，PRDX6KO细胞的SELENON和GPX4表达水平降低，类似于LRP8的缺失（图3A，左）。用L-Sec-Sec（50 nM）处理诱导了PRDX6KO细胞系中GPX4和SELENON水平的增加，虽然这一增加程度小于野生型（WT）细胞系（图3B），这表明PRDX6在从Sec中输送硒方面发挥作用。这一假设通过使用DepMap（www.depmap.org）分析LRP8的共依赖性进一步得到加强（图3C）。这种计算方法基于这样一个观察：影响同一或相关途径中组分的遗传扰动通常表现出相似的依赖性。正如预期，LRP8共依赖性分析揭示了几种涉及硒蛋白生物合成的酶（真核延伸因子，硒代半胱氨酸tRNA特异性[EEFSEC]，SCLY，SEPHS2，以及O-磷酸硒tRNA(Sec)硒转移酶[SEPSECS]）。值得注意的是，PRDX6与LRP8的共依赖性得分最高，从而加强了这两种蛋白与Sec代谢之间的功能关系（图3C），这与之前的计算工作一致。

图3 PRDX6影响硒代半胱氨酸代谢及对铁死亡的敏感性

鉴于PRDX6和SCLY的缺失均未能完全复现LRP8的缺失，并且两者仍能利用硒代半胱氨酸（Sec）合成新的硒蛋白，我们探索了SCLY和PRDX6之间可能存在的冗余性。因此，我们构建了SCLY和PRDX6双敲除细胞（SCLYKO/PRDX6KO）。与LRP8KO相似，而与单独敲除SCLY或PRDX6不同，这两个基因的同时敲除显著降低了GPX4和SELENON的表达（图3D，左），并且需要更高浓度的Lip1来挽救（图3D，右）。接下来，我们评估了这些细胞在撤去Lip1后自发发生脂质过氧化的倾向。在撤去Lip1 24小时后，使用BODIPY-C11评估脂质过氧化，结果显示SCLYKO/PRDX6KO细胞的脂质过氧化增加更为显著，与LRP8KO及SCLY或PRDX6的单独缺失相比（图3E）。为了进一步扩展这一观察，我们在一系列细胞系中单独和组合敲除SCLY和PRDX6，确认SCLYKO和PRDX6KO破坏了GPX4的表达，在SCLYKO/PRDX6KO细胞中效果更为明显。值得注意的是，在非神经母细胞瘤细胞系中，无论是单独缺失（SCLYKO或PRDX6KO）还是双缺失（SCLYKO/PRDX6KO）均未导致自发铁死亡。尽管如此，它们对一系列诱导铁死亡的化合物显示出增加的敏感性，并且BODIPY-C11氧化也有所增加。这些观察结果复现了我们最近对LRP8缺失的表型报道。

为了进一步验证PRDX6在调节硒蛋白水平中的功能，我们在SCLYKO/PRDX6KO SK-N-DZ（单克隆C21）细胞中重新引入了PRDX6和SCLY，观察到在PRDX6或SCLY重建后GPX4和SELENON表达的恢复（图3F）。此外，PRDX6或SCLY的强制表达部分挽救了双KO细胞免于铁死亡，表明这些蛋白在平行且独立的途径中发挥作用（图3G）。接下来，我们专注于识别PRDX6促进Sec代谢的特征。我们生成并研究了一系列PRDX6突变体，以评估它们对调节硒蛋白水平的影响。这些突变体包括推测的过氧化物酶缺陷型（C47S）、磷脂酶缺陷型（S32A）、二聚化缺陷型（C91S）和硫辛酸不稳定型（H39A或H39Y）突变体。我们的结果表明，在SCLYKO/PRDX6KO中，野生型PRDX6、S32A和C91S的恢复，而不是C47S、H39A或H39Y变体，部分恢复了GPX4的表达和细胞活力。这些数据强调了过氧化物酶活性半胱氨酸和PRDX6活性位点的正确配置在促进硒蛋白表达和保护免受铁死亡中的关键重要性。

鉴于我们报道了PRDX6和LRP8之间高度的共依赖性（图3C），我们推断PRDX6可能在LRP8下游发挥作用。为了调查这一点，我们在过表达LRP8的SK-N-DZ细胞中生成了PRDX6KO、SCLYKO和SCLYKO/PRDX6KO。利用这些细胞系，我们揭示了SELENOP刺激的硒蛋白生产在PRDX6KO中受到破坏，在SCLYKO/PRDX6KO中完全消失。放射性标记的SELENOP（75Se-SELENOP）补充证实了硒蛋白中75Se的整合受损。重复先前的观察结果，纯化的硒丰富的SELENOP（+Se）而不是硒贫乏的SELENOP（-Se）只有在表达PRDX6或SCLY的细胞中才导致硒蛋白增加（图3H）。此外，在SCLYKO/PRDX6KO背景下，只有PRDX6野生型、S32A和C91S的重建，而不是C47S或H39A突变体，能够恢复SELENOP刺激的硒蛋白翻译（图3I）。为了测试PRDX6是否对硒源的类型有选择性，我们用L-Sec-Sec、L-硒蛋氨酸（L-SeMet）和亚硒酸钠（Na2SeO3）处理细胞。有趣的是，Na2SeO3和L-SeMet同样可以促进GPX4和SELENON的表达。然而，在SCLYKO/PRDX6KO细胞中，L-Sec-Sec处理后的硒蛋白合成受到强烈抑制（图3J），表明PRDX6的效果与Sec的代谢直接相关，并在SELENOP蛋白水解下游发挥作用。有趣的是，尽管L-Sec-Sec在野生型、SCLYKO和PRDX6KO中同样有效地促进了硒蛋白的表达，但其对映异构体D-Sec-Sec在所有基因型中均未能有效促进硒蛋白的表达（图3K），这表明PRDX6分支中Sec的分解主要通过酶促方式进行。我们在另外两个细胞系中复现了这些观察结果。总的来说，这些数据表明PRDX6优先需要用于以Sec形式存在的有机硒的代谢，并且这并不仅限于来自SELENOP的Sec。

4 PRDX6与氢硒化物反应

在证实PRDX6促进硒蛋白生物合成后，我们仍缺少一个机制上的联系。初步尝试并未显示PRDX6具有脱硒酶活性，这使得它不太可能像SCLY那样发挥作用。PRDX6以稳定的磺酸形式存在，这一特性可能促进其与HSe−的相互作用，类似于磺酸与H2S之间的反应，导致硫醚（R-SSH）的形成。在HSe−的背景下，这一反应可能导致硫硒化物（R-S-Se）中间体的形成，该中间体可能介导硒向SEPHS2的转移。

为了验证这一点，我们生产了重组PRDX6，其中非催化半胱氨酸C91被突变为其他物种中发现的相应氨基酸（C91G），这样做是为了避免由非特异性氧化，包括二聚化引起的混淆结果。我们还证实了C91对于铁死亡和硒蛋白生产是可有可无的，因为只有C47是恢复对铁死亡的抵抗力和硒蛋白表达所必需的。我们在通过完整蛋白质谱分析人类PRDX6(C91G)时，最初做出了两个意外的观察。首先，我们无法始终如一地准备一个完全还原的蛋白，这表明磺酸（SOH）形式要么不能完全接触还原剂，要么在去除还原剂后迅速重新形成。其次，SOH峰（+16）与另一个峰（+60）的存在相关，这似乎是SOH形式（+16+44）的衍生物（图4A）。我们无法明确证明这种衍生物的化学身份，但我们怀疑它是在磺酸上形成的乙酸加合物，很可能是我们高效液相色谱（HPLC）-质谱（MS）过程中的人工产物。对于C47/91S双突变体，观察不到代表氧化的两个峰（+16/+60），从而证实了磺酰化发生在过氧化物酶活性（C47）半胱氨酸上。使用人类PRDX6(C91G)的进一步实验支持了PRDX6捕获HSe−的提议机制，我们能够证明：（1）向蛋白质提供额外的H2O2（以1:1的化学计量比）几乎完全将还原形式转化为SOH形式（+16）及其衍生物（+60）（图4B）。（2）随后添加SOH捕获试剂二甲基酮导致预期的二甲基酮加合物（+138），再次证实了磺酸的存在和可接近性（图4E）。（3）PRDX6与H2O2和Na2Se（1:1:1）的共培养导致了PRDX6硫硒化物（PRDX6-S-Se−）的直接检测（图4C和4D），强烈支持磺酸直接与HSe−反应的观点。此外，用二甲基酮阻断磺酸抑制了R-S-Se−的检测（图4F）。C47S突变体消除了反应。所有这些观察结果汇总并表明，PRDX6-SOH，而不是还原形式，能够捕获环境HSe−，将其转化为蛋白结合的硒化物（图4G）。

图4 PRDX6与硒化氢反应，形成假定的SEPHS2硒供体

在使用rPrdx6的研究中，我们在存在Na2Se的条件下，在pH 7.4时检测到了一个氧化的R-S-Se−产物（rPrdx6-S-SeO2H）（图4H）。这一峰值在C47S突变体中并未形成（图4I）。氧化的R-S-Se−的形成可能是由于在此反应中使用的HSe−浓度较高，导致过氧化氢的产生和随后的R-S-Se−氧化。我们还用其他硒化合物测试了PRDX6与硒的结合。有趣的是，在中性pH（7.4）下，rPrdx6与L-Sec的反应性较差，而在酸性pH下，所有硒化合物（SeCys，HSe−，SeO32−）都能与蛋白质反应。这些观察结果表明，在酸性pH条件下PRDX6能够与各种硒化合物发生作用，而在中性（细胞质）条件下对小分子如HSe−表现出选择性。亚硒酸钠也能与PRDX6反应；然而，只有在存在GSH的情况下，才能在中性pH下检测到R-S-Se−的形成，这可能是因为这一反应能够产生氢硒化物。与其他硒化合物如Sec的反应很可能是通过一种不涉及酶氧化形式的不同机制进行的。

接下来，我们使用分子动力学（MD）模拟来分析rPrdx6活性位点在模拟过程中溶剂可接触表面积（SASA）的变化。值得注意的是，与在pH 7下进行的模拟相比，pH 5下进行的模拟中活性位点的SASA值总体上更高（平均值= 521.5 ±52.2 Ų；中位数= 520.2 Ų）。此外，与pH 7相比，pH 5下活性位点的平均SASA值随时间保持较高。我们进一步分析了催化残基C47的SASA值的变化。与整个活性位点观察到的情况类似，pH 5下C47的SASA值高于pH 7（平均值= 24.6 ± 8.8 Ų；中位数 = 25.2 Ų），并且pH 5下C47的平均SASA值随时间保持较高，与pH 7相比。这些数据表明，rPrdx6的活性位点，包括催化残基C47和相应的磺酸，在pH 7下溶剂暴露较少。这表明，只有小而可扩散的硒化合物，如HSe−，才能接触到活性位点，可能也保持了R-S-Se−中间体的稳定性。确定R-S-Se−中间体至关重要，因为它被认为是向SEPHS2捐赠硒的中间体。因此，我们研究了PRDX6和SEPHS2之间可能的相互作用，这在促进两个酶之间硒原子转移中可能是关键的。为此，我们将超折叠Cherry的分裂部分融合到这些蛋白质（和SCLY）。我们将SEPHS2(U60C)的N端或C端与SF-Ch-1-10标记，而SF-Ch11标记了PRDX6或SCLY的任一端。这些构建物被稳定地转导到HT1080细胞中的不同组合。我们在C端标记的PRDX6（PRDX6-SF-Ch 11）、C端标记的SEPHS2 U60C（SEPHS2-SF-Ch 1–10）以及N端标记的SCLY（SF-Ch 11-SCLY）和SEPHS2-SF-Ch 1–10的组合中检测到荧光信号，表明SEPHS2与PRDX6和SCLY的相互作用（图4J、4K）。我们通过在PRDX6KO SK-N-DZ细胞中表达标记的PRDX6来验证其功能，证明它能够恢复GPX4和SELENON的表达和细胞活力。我们还使用Duolink Proximity Ligation Assay（PLA）在PRDX6 WT（PRDX6WT）和PRDX6KO SK-N-DZ中作为另一种方法来证明PRDX6和SEPHS2在细胞中紧密相互作用。鉴于由于Sec的存在，建立一个稳健的SEPHS2酶活性测定的困难，我们进一步探索了PRDX6和SEPHS2之间的潜在相互作用。PRDX6和SEPHS2的配对被用作ClusPro的输入，产生了多达30个姿势。测量了PRDX6和SEPHS2每个姿势的活性位点之间的距离。然后通过PyMOL可视化了活性位点之间的最短距离，并比较了不同的姿势。在所有PRDX6和SEPHS2组合中，每个组合的最短距离都低于15 Å，最短距离为9.8 Å（图4L），为它们的活性位点之间的紧密相互作用提供了模型。

一个仍需解决的方面是如何使Sec去硒化以产生HSe−。鉴于Sec和半胱氨酸之间的化学相似性，我们进行了实验，探索H2S生物合成途径是否能够促进Sec产生HSe−，并在PRDX6上游发挥作用。使用SCLYKO缺陷细胞系，我们生成了缺乏CTH、CBS和MPST的细胞系。我们假设如果它们产生HSe−，它们应该模拟由硒代半胱氨酸刺激的硒蛋白生产缺陷，如SCLY/PRDX6双重缺失所观察到的。然而，任何H2S生成酶的单一缺失并未影响L-Sec-Sec的代谢。这些结果表明，不同的H2S产生途径之间存在冗余，或者非酶促机制可能有助于Sec去硒化。

5 PRDX6对神经母细胞瘤生长的贡献

我们的数据显示，PRDX6和SCLY通过调节硒代半胱氨酸（Sec）代谢来调控硒蛋白的产生和铁死亡。鉴于这一途径对神经母细胞瘤生长的重要性，我们进一步评估了其在神经母细胞瘤模型中的作用。随后，我们将SK-N-DZ LRP8OE细胞系，包括PRDX6/SCLY野生型（PRDX6WT/SCLYWT）、SCLY敲除（SCLYKO）、PRDX6敲除（PRDX6KO）或PRDX6/SCLY双敲除（PRDX6KO/SCLYKO）异位植入NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ（NSG）小鼠的肾上腺（图5A）。与PRDX6WT/SCLYWT相比，SCLYKO和PRDX6KO显示出肿瘤生长的减少，而PRDX6KO/SCLYKO对这些异种移植瘤中LRP8促进的增长影响更为显著（图5B）。与体外发现一致，PRDX6KO肿瘤中GPX4水平降低，而SCLYKO对GPX4的影响有限，但在PRDX6KO/SCLYKO肿瘤中GPX4蛋白的表达显著丧失（图5C）。考虑到PRDX6KO/SCLYKO对肿瘤生长和GPX4表达的强烈影响，我们进一步探索了PRDX6和SCLY在肿瘤建立和生长中的潜在作用。为此，我们通过将PRDX6WT/SCLYWT和PRDX6KO/SCLYKO的SK-N-DZ细胞植入NSG小鼠的肾上腺进行了后续实验。为了防止铁死亡，两组细胞系在植入前均在Lip1存在下培养。随后，与PRDX6WT/SCLYWT细胞相比，PRDX6KO/SCLYKO细胞显示出显著的肿瘤生长减少，直接影响小鼠的总体生存，KO组的中位生存期为36天，而WT组为26天。

图5硒代半胱氨酸代谢有助于神经母细胞瘤的生长和治疗反应

接下来，我们探索了PRDX6/SEPHS2轴是否能够预测儿童神经母细胞瘤患者队列和临床前模型的临床结果。高PRDX6表达与较差的生存结果强烈相关（图5D）。有趣的是，我们可以在Manas等人描述的临床相关的患者衍生异种移植瘤（PDX）模型中推断出这些观察结果，其中使用了类似于顺铂（C）、长春新碱（O）、卡铂（J）、依托泊苷（E）和环磷酰胺（C）（COJEC）的化疗方案来治疗反映神经母细胞瘤患者肿瘤特征的神经母细胞瘤PDX模型。对这个数据集中两个PDX模型的数据重新分析使我们能够识别出在对COJEC耐药的肿瘤中PRDX6表达增加。此外，在对COJEC有反应的PDX中，随后进行手术干预的临床结果表明，高PRDX6表达与复发肿瘤相关。相比之下，较低的表达与治疗性反应相关（图5E、5F）。这些发现表明，PRDX6可以影响患者衍生模型中的硒利用，并且这一硒转移分支的表达和可能的活性可能调节疾病进展和对临床相关方案的耐药性。

结论

我们的研究以为理解硒和硒代半胱氨酸（Sec）代谢及其对硒蛋白生物合成的贡献提供了根本性的贡献，明确地确立了PRDX6的一个迄今为止未被报道的功能，即在不依赖SCLY的情况下促进HSe−的有效利用。此外，我们展示了PRDX6/SEPHS2轴与神经母细胞瘤的预后不良和复发相关，并且可能被利用来诱导或使这种肿瘤对铁死亡产生敏感性。

实验方法：

差异表达基因分析、细胞聚类分析、KEGG通路分析、免疫细胞丰度分析、共依赖性分析、结构生物学分析、qPCR分析、免疫印迹、重组蛋白反应实验、酶活性测定、细胞培养与转染铁死亡诱导与检测、流式细胞术、Transwell实验、硒代谢实验、细胞活力检测、肿瘤移植小鼠模型、Kaplan-Meier生存分析、免疫组化、肿瘤生长曲线、生存率分析

参考文献：

Chen Z, Inague A, Kaushal K, Fazeli G, Schilling D, Xavier da Silva TN, Dos Santos AF, Cheytan T, Freitas FP, Yildiz U, Viviani LG, Lima RS, Pinz MP, Medeiros I, Iijima TS, Alegria TGP, Pereira da Silva R, Diniz LR, Weinzweig S, Klein-Seetharaman J, Trumpp A, Mañas A, Hondal R, Bartenhagen C, Fischer M, Shimada BK, Seale LA, Chillon TS, Fabiano M, Schomburg L, Schweizer U, Netto LE, Meotti FC, Dick TP, Alborzinia H, Miyamoto S, Friedmann Angeli JP. PRDX6 contributes to selenocysteine metabolism and ferroptosis resistance. Mol Cell. 2024 Dec 5;84(23):4645-4659.e9. doi: 10.1016/j.molcel.2024.10.027. Epub 2024 Nov 14. PMID: 39547224.